[发明专利]高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及罗氟司特药物组合物及其制备方法。 

背景技术

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%，其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003～2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。 

庞大的患者群成就了潜力巨大的药物市场。2005年，全球哮喘治疗药物的市场销售额高达170亿美元。其中葛兰素史克公司的Advair是第一个ICS/LABA类药物，它自1999年首次在美国上市后就一直占据着市场领头羊的地位。2005年，该产品以21.4%的增长率创造了54.65亿美元的销售佳绩，稳居世界三大畅销药的位置。，且在全球七大主要医药市场的销售额也已经超过49亿美元。两年后，阿斯利康推出了联合治疗药物Symbicort，该产品于2001年首次在欧洲上市。2005年以10.06亿美元的全球销售额居全球畅销药排名第100位。全球第三个上市的联合治疗药物为Chiesi公司的倍氯米松+福莫特罗于2007年9月首次在德国上市。据估计其全球销售额2015年有望达到3300亿美元。尽管COPD治疗市场从2004年到2014年将翻一番以上，但就药物开发商而言，因为治疗COPD的药物研发规模比较小，而且缺乏一些真正创新的方法来解决尚未满足的需求，以提高针对疾病的药物疗效和开发有效的抗炎剂，所以迫切需要研发新的治疗COPD的药物以满足市场对不同类型和不同治疗机制的药物的需求。 

罗氟司特 

英文名：Roflumilast；

化学名：N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺；

结构式：

分子式：C₁₇H₁₄C_l2F₂N₂O₃；

分子量：403.21 ；            

理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，易溶于丙酮，在甲醇和乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

药理类型：磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂。 

作用机制：经过-N-氧化，生成罗氟司特-N-氧化物。罗氟司特及罗氟司特-N-氧化物可选择性地有效抑制PDE4活性。白三烯B4、白介素（IL-2、IL-4、IL-5）、干扰素及肿瘤坏死因子的合成，以及人类白细胞中活性氧的形成，都因两种化合物而减少。除了抗炎活性，罗氟司特在体外还能使近端及远端气道中的纤毛摆动频率增加，表明其具有促进肺粘液纤毛清除率的潜在作用。罗氟司特还可显著减少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、及全部细胞迁移进入气道的绝对数量，从而减少对呼吸道的刺激。 

适应证：用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的重度慢性阻塞性肺病（COPD）（给予支气管扩张剂后的FEV1不足预期值的50%）成人患者的维持治疗。 

    用法用量：口服。每日一次，每次一片。