[发明专利]一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种含有左旋氨氯地平和氯沙坦钾的全新药用组合物及其制备方法。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为：

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拈抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。

氯沙坦钾是一种用于治疗原发性高血压的药品，适用于联合用药治疗的患者。属于血管紧张素II受体拈抗剂(Angiotensin II Antagonists)。可同其他抗高血压药物一起使用，本品可与或不与食物同时服用。

现有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的协同作用，如PCT专利申请WO2005070463公开了一种含有左旋氨氯地平与血管紧张素II受体拈抗剂的药物组合物，其中血管紧张素II受体拈抗剂包括厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦钾，该专利申请在其实施例中还公开了左旋氨氯地平氯沙坦钾(重量比为1∶20)的片剂实施例。CN1883478A公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，由活性成份和可药用载体制备而成；活性成份包括左旋氨氯地平可药用盐和血管紧张素II受体拈抗剂；所述左旋氨氯地平可药用盐包括马来酸盐、本磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐；所述血管紧张素II受体拈抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦。CN101849942A公开了一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦钾，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦钾以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦钾的重量比为1∶11～19。其中实施例2涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平和氯沙坦钾的复方片剂，其制备工艺为：先将苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉纳、微晶纤维素混合均匀，最后加入氯沙坦钾混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，氯沙坦钾在水中易溶，采用常规的处方和工艺会导致如果氯沙坦钾释药速率合适，苯磺酸左旋氨氯地平就会释放不出来。而苯磺酸左旋氨氯地平释药速率合适的话，就会控制不住氯沙坦钾的释放，而导致氯沙坦钾的突释，使得二者的协同作用非常有限。要实现两个药物在体内的同步释放，采用常规的处方或工艺显然不能满足其在体内的同步释放。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与氯沙坦钾的药用组合物能够很好地克服上述缺陷，实现两种药物活性成分在体内的同步释放。因此，本发明的首要目的就在于提供这种苯磺酸左旋氨氯地平晶体和氯沙坦钾的全新药用组合物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：