[发明专利]一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为：

苯磺酸左旋氨氯地平是1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平是目前治疗高血压常用药物。临床应用苯磺酸左旋氨氯地平片主要具有两种作用：一种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左旋氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。

CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平1-10g，特别优选地2.5g；乳糖50-100g，优选地，67-87g，特别优选地80g；低取代羟丙基纤维素5-55g，优选地20-40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2-20g，优选地5g；硬脂酸镁0.5-5g，优选地1.5g。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的溶出度95％以上、产品稳定性好。

CN101721384A公开了用1-20重量份苯磺酸左旋氨氯地平、20-150重量份填充剂、10-100重量份崩解剂、1-10重量份润滑剂，混匀，粉碎，过60-100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片的方法制成的苯磺酸左旋氨氯地平片。与现有片剂生产技术相比，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片可压性、脆碎度、片重差异好，含量均匀，质量稳定。

CN102028662A涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的质量控制方法。本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，每1000片含有以下组分：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g(以左旋氨氯地平计)；微晶纤维素25-45g，作为填充剂；羧甲淀粉钠20-40作为崩解剂；硬脂酸镁1-2g，作为润滑剂；本发明针对苯磺酸左旋氨氯地平的性质作出多项改进，增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，显著降低了有关物质的限度，在临床上治疗效果更好，使患者降压更平稳。

CN101766582A提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层的薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微粉硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％-12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高，有关物质明显降低；另外，由于该片剂规格较小，本发明提供的片剂保证了含量均匀度，提高了溶出度，方法简单可控，并使药物的吸湿性明显降低。

但是由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。

为克服上述缺陷，本发明人在对苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的研究后惊喜地制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而在进一步的研究中发现采用该晶体制得的制剂具有改善的生物利用度，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而采用该晶体制备的片剂具有改善的生物利用度。