[发明专利]一种高对映体选择性制备S-（-）-奥美拉唑的方法

说明书

 

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及高对映体选择性制备S-（-）-奥美拉唑的方法。

 

背景技术

S-（-）-奥美拉唑（Esomeprazole），化学名为S-(-)-5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥美拉唑的单一对映体。奥美拉唑于1988年在瑞士首先上市，广泛地用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。但在临床中发现，S-构型奥美拉唑较外消旋体和R-构型奥美拉唑具有更好的疗效、更低的毒副作用，因而引起医药界的极大关注，具有更好的市场前景。

在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜的硫原子上。在合成S-（-）-奥美拉唑的过程中，用简单和低廉的方法制备对映体含量较高的S-奥美拉唑是关键步骤。现有技术中，得到S-奥美拉唑的方法主要有以下三种：

1、采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料；

2、采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦；

3、采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体，这种方法相对于前两种方法来说方便易行。

WO9602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络合物和碱的存在下，不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑制备奥美拉唑单一对映体的制备方法；WO03/089408公开了在手性单齿配体（S）-（+）-扁桃酸酯、钛或者钒络合物和碱的存在下，立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的方法制备奥美拉唑的单一对映体；WO04/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸二乙酯、钛络合物、碱和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-（S）-奥美拉唑钛络合物，碱性溶液处理即可得到奥美拉唑的单一对映体。但是这些方法中存在以下缺陷：1、使用大量手性金属配体，其价格昂贵，并在最终产物中可能存在大量重金属残留；2、使用特殊的有机碱，价格昂贵，并增加了操作的复杂性。

为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种成本低廉、操作简便并且产物中无重金属残留的制备方法，高对映体选择性制备S-（-）-奥美拉唑。

 

发明内容

本发明目的是提供一种高对映体选择性制备S-(-)-5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法：1、包合步骤：将5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑加入到β-CD水溶液中，搅拌，然后冷却放置；2、氧化步骤：将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中，搅拌反应；3、后处理步骤：使用还原剂除去未反应的过氧乙酸，经有机溶剂萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

反应式如下所述：

步骤1中：

β-CD的摩尔量大于或等于5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑的摩尔量，优选5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑的摩尔量；

β-CD与5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑的混合在0-100℃下进行，优选在室温下进行；

混合时间为1-5小时，优选2小时；

包合完成后在0℃下放置1-3天，优选1天。

步骤2中：

过氧乙酸的摩尔量大于或等于包合物的摩尔量，优选等于包合物的摩尔量；

过氧乙酸的水溶液浓度为20%-60%，优选40%；

反应在0-20℃下进行，优选在0℃下进行；

反应时间为3-60小时，优选8小时；

反应优选在N₂氛下进行。

步骤3中：

还原剂优选Na₂S₂O₃；

有机溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷。