[发明专利]聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸共聚物、制备方法及作为基因或药物载体的应用

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤靶向递送与缓释给药系统纳米药物制剂技术领域。具体是聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(PEG-PLA-PLL)阳离子聚合物、制备方法及作为基因或药物载体在医药中的应用。 

发明背景 

临床上应用化疗药物治疗恶性肿瘤在许多情况下获得了一定的成功，但是，同时也存在着一些严重的问题。一个主要的问题是化疗药物普遍缺乏选择性，导致严重的剂量依赖性毒副作用的产生，极大地限制了化疗药物的临床治疗效果。另一个问题是肿瘤细胞抗药性的快速出现。因此，对于能特异性靶向肿瘤细胞并造成正常细胞最小损伤的治疗方法的开发，具有非常重要的意义和广阔的应用前景。 

近几十年来，靶向递送载体由于其独特的优势，能有效的提高治疗效果，而备受国内外关注。尤其以可生物降解的聚合物为载体的递送系统得到的迅速的发展，靶向递送载体可以有效的降低药物的毒副作用，延迟药物在体内的代谢，改善治疗效果。许多像聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸等生物降解材料已经广泛的被用做药物、基因和成像试剂的递送载体，取得了一定的效果。 

段友容等人发明了“聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(简称mPEG-PLGA-PLL)纳米递送系统、制备方法及其应用”(CN 200910247576.7)。该专利公开了mPEG-PLGA-PLL阳离子聚合物纳米粒递送系统的制备和其应用，聚合物制备的载体纳米粒可用于负载有机药物、水溶性药物、水不溶性抗癌药物或用于诊断用的显影剂等。 

多数纳米载体在体内未到达靶目标前即被巨噬细胞识别吞噬，而达不到治疗效果；由此国内外许多学者，将聚乙二醇单甲醚(mPEG)附着在载体的表面，mPEG的长链能使纳米载体有效的逃避网状内皮系统的吞噬，从而达到长循环的目的，并且取得了较好的治疗效果。可降解聚合物聚乳酸(PLA)，在体内可以缓慢降解，可以 使药物随材料的降解被缓慢释放出来，从而达到较长时间的治疗效果。阳离子多聚物聚左旋赖氨酸PLL，生物相容性好，降解产物为人体所必需的氨基酸。多聚左旋赖氨酸复合物仍带正电荷，其结构灵活、稳定、易调整其分子量，可以通过引入侧链和特异靶向性基团来修饰多聚物骨架，进而调整和改善载体的性能，达到缓释药物的目的。将PLA和PLL结合可以发挥两者的优点。因此以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(mPEG-PLA-PLL)阳离子聚合物为骨架的纳米给药系统是一种非常优异的缓释药物载体。 

给药系统的靶向能力是将活性物质准确递送至靶点的关键，以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(mPEG-PLA-PLL)阳离子聚合物为骨架的纳米给药系统可以很好的解决这个问题。研制的纳米载体系统直径可保持在1nm-10000nm。因为正常组织周围的血管没有缝隙，而肿瘤组织周围的血管有100nm左右的缝隙，所以纳米粒子就会从这些缝隙中渗透出来，并利用增强的渗透保留效应聚集于肿瘤部位，然后攻击癌细胞，但不会损害正常细胞，从而达到被动靶向的效果。将纳米粒采用靶向基团修饰后，靶向基团可以与靶点特异性结合，具有受体介导的靶向给药系统形成的主动靶向效应，使抗肿瘤药物比较准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶向治疗。采用本发明所设计的以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(mPEG-PLA-PLL)阳离子聚合物为骨架的纳米给药系统，可以同时连接靶向基团和包裹两种以上的活性物质从而达到靶向递送、多重治疗方式结合的目的。 

发明内容

本发明的目的是提供一种聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(PEG-PLA-PLL)阳离子聚合物，是以聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(PEG-PLA-PLL)阳离子聚合物为骨架的纳米给药载体系统。PEG有长循环功效，聚乳酸PLA可生物降解有缓控释功效，聚左旋赖氨酸PLL带正电荷可以介导与负电荷的基因结合。通过控制载体粒径大小可使载体具有被动靶向的功能。通过引入侧链和特异靶向性基团来修饰多聚物骨架，进而调整和改善载体的性能，可使载体具有主动靶向的功能。这种载体材料还具有运送活性物质、肿瘤治疗与诊断、超声显影、逆转或降低耐药等功能。 

本发明的目的还提供一种上述聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸(PEG-PLA-PLL)阳离子聚合物的制备方法。 

本发明的另外一个目的是提供上述聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-赖氨酸 (PEG-PLA-PLL)阳离子聚合物的应用。 

本发明所要解决的技术问题在于合成合适的载体，使不同的靶向基团能有效地嫁接在载体上，并且包载活性物质，从而有效的将活性物质靶向递送到靶点。