[发明专利]一种它塞瓦的制备方法

权利要求书

1.一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法，其特征在于：所述的它塞瓦的制备方法包括如下步骤：

A.乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；

B.3，4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸(2-甲氧基乙酯)生成中间体2 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

C.将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯硝化、氢化还原，得到中间体3 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；

D.3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体4 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮；

E.将6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体5 4-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

F.4-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；

G.[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦(TARCEVA)。

2.如权利要求1的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤

A.乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；

B.3，4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸(2-甲氧基乙酯)生成中间体23，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

C.将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，冷却下，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体33，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；

D.3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体4 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮；

E.将6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体54-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

F.4-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；

G.[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦(TARCEVA)。

3.如权利要求2的制备方法，其特征在于

(1)步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为2-1∶1；缚酸剂与甲磺酰氯体积比为2-1∶1；

(2)步骤B中：将3，4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温，滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体2 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，反应温度为40℃-160℃；中间体1与3，4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为4-2∶1；

(3)步骤C中将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，在冰盐浴冷却，滴加入含有发烟硝酸的有机溶剂，反应生成得到硝化物，将硝化物溶于C₁-C₅的醇中，加入氢化催化剂，通入氢气还原，得到中间体33，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；

(4)步骤D中3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯在甲酸铵和甲酰胺存在下，反应得到中间体46，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮；反应温度为40℃-160℃；

(5)步骤E 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体54-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮；卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，三溴化磷、五溴化磷或三溴氧磷；

(6)步骤F将4-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与间氨基苯乙炔在溶剂中，在有机碱的存在下，反应得到中间体6[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮卤化物与间氨基苯乙炔反应时的溶剂为偶极性溶剂或C₁-C₅的脂肪醇；

(7)步骤G将[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺溶于有机溶剂中，通入经过干燥剂干燥的氯化氢反应得到它塞瓦。