[发明专利]一种它塞瓦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种它塞瓦(Tarceva)的制备方法。

背景技术

它塞瓦由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了它塞瓦与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。

它塞瓦为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。

作为作用选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，仅仅上市3年，它塞瓦(商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同比上升23％。

它塞瓦的结构式

美国专利US5747498公开了它塞瓦的合成中，作为中间体的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备它塞瓦的合成方法。专利CN1860105A公开了一种上述中间体6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。目前，它塞瓦的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法。

上述路线中用硝化反应引入N，反应易产生多硝化，定位性差，杂质较多。

专利CN1860105A中，硝化步骤采用浓硫酸与浓硝酸混酸进行硝化。经实验研究发现，该方法放热剧烈，放大后温度无法控制；反应极易产生不完全或多硝化现象，且浓硫酸会导致部分反应物炭化变质；反应产物为深棕色油状液体，含量低，且不宜纯化。

发明内容

本发明的目的是提供一条全新的N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(它塞瓦)的合成路线及制备方法，用更经济、更安全、更环保的方法实现该产品的生产制备，以克服现有技术存在的不足。

本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题：

本发明一方面提供了一种制备它塞瓦的方法，包括以下步骤：

A.乙二醇单甲醚和甲磺酰氯反应制得中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)；

B.3，4-二羟基苯甲酸乙酯与甲磺酸(2-甲氧基乙酯)生成中间体23，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；

C.3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯硝化、还原后生成中间体33，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯；

D.3，4-二(2-甲氧基乙氧基)-5-氨基苯甲酸乙酯环化后得到中间体46，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮；

E.将6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹啉酮与卤化剂反应得到中间体54-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

F.4-卤代-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到中间体6[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺；

G.[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-3-乙炔基苯胺酸化得到产品它塞瓦(TARCEVA)。其合成路线如下：

上述反应方程式中X为卤素，优选F、Cl、Br、I，最优选为Cl。

(1)步骤A中，乙二醇单甲醚与甲磺酰氯在缚酸剂存在下反应生产中间体1甲磺酸(2-甲氧基乙酯)，其中缚酸剂为有机碱类溶剂，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺或三丙胺；乙二醇单甲醚与甲磺酰氯体积比为2-1∶1，优选1.5-1∶1。缚酸剂与甲磺酰氯体积比为2-1∶1，优选1.5-0.9∶1。

(2)步骤B中：将3，4-二羟基苯甲酸乙酯加入到水和偶极性溶剂中，在无机碱存在下，搅拌升温至一定的温度滴加入甲磺酸(2-甲氧基乙酯)反应得到中间体23，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，步骤一定的温度为40-160℃，优选90-100℃，中间体1与3，4-二羟基苯甲酸乙酯摩尔比为4-2：1，优选2.5-2：1；所述偶极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。