[发明专利]一种全新吡唑并[4,3-c]吡啶化合物的发明及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物，具体属于一种3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯发明及其合成方法。 

背景技术

吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物是当今新药研发领域高度关注的一类化学药中间体，带有吡唑并吡啶基本结构的化合物在药理学研究中具有非常重要的作用，这类化合物结构上的多样性也为它们合成提供了广阔的空间。我公司依托科研优势，用简单合成方法研制成功，用该化合物做母体能进一步进行合成更为复杂的衍生物，为更广泛地研究该类化合物性质提供条件。 

发明内容

本发明旨在提供一种全新的吲唑类化合物及其合成方法，该方法相对简单、原料易得。 

本发明提供的一种全新的吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物，是3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，其结构式： 

本发明提供的一种全新的吡唑并[4，3-c]吡啶类化合物及其合成方法，按照如下步骤进行： 

(1).将2-氨基-5-甲基吡啶用溴素和亚硝酸钠进行重氮上溴。 

(2).将上溴产物用m-CPBA氧化制得吡啶氮氧化物。 

(3).将氧化产品用浓硫酸和发烟硝酸进行硝化。 

(4).将上述氧化产品用铁粉进行还原。 

(5).将还原产物，用Pd(dppf)Cl₂做催化剂，甲醇做溶剂，通CO进行插 羰反应。 

(6).将插羰产物和乙酸酐反应对氨基进行保护，再用亚硝酸异戊酯关环。 

(7).将关环产物用碳酸钾和甲醇脱去乙酰基。 

(8).将脱乙酰基产物用溴素上溴。 

反应方程式： 

本路线设计中有三个重点，其一是溴化一步，在关环之前可以得到很好的定位产品；其二是插羰反应，得到甲酸甲酯，可进一步变换为其他取代基；其三是关环一步使用亚硝酸钠的效果比此设计要差很多。 

附图说明

图1为3-溴-1H-吡唑并[4，3c]吡啶-6-甲酸甲酯的HNMR图谱。 

具体实施方式

一.将60克2-氨基-5-甲基吡啶分批加入600毫升HBr溶液中，体系降温至-20℃，滴加溴素，滴毕，保温反应1h；再滴加亚硝酸钠的水溶液，保温搅拌2h。反应完毕，调节PH至10，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得黄色液体A75g，产率78.58％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.05，产品Rf＝0.60。 

二.将32克A溶于氯仿中，再加入m-CPBA，室温至原料反应完。将体系浓缩，柱层析得黄色油状B 37克，产率100％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.05。 

三.将37克B缓慢滴加至80毫升的浓硫酸中，冰浴冷却下滴加80毫升和140毫升发烟硝酸混酸，再升温至100℃至原料反应完全。将体系缓慢倒入1L 冰水中，再用浓氢氧化钠调节PH至9，抽滤得到黄色固体C34克，产率74.15％。TLC信息(DCM∶MeOH＝20∶1)：原料Rf＝0.3，产品Rf＝0.8。 

1H-NMR(DMSO-d6；400MHZ)：8.38(S，1H)；7.78(d，1H，8.0Hz)；7.11(d，1H，8.0Hz)；2.24(S，3H)。 

四.将20克C和20克铁粉加入至60毫升THF、MeOH和水的混合液中，室温下加入20克氯化铵，再升温至回流反应完全。将体系冷却，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到黄色固体D 15.3克，产率95.3％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.65，产品Rf＝0.6。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：8.41(S，1H)；8.31(S，1H)；2.59(S，3H)。 

五.将8克dppfPdCl₂加入到100克D、100毫升三乙胺的1升甲醇溶液中，反应用一氧化碳置换3次，通一氧化碳压力P＝0.5MPa，T＝80℃反应。反应完毕，将体系抽滤滤液浓缩过柱得到淡黄色固体E 80克，产率90.04％。TLC信息PE：EA＝2∶1)：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.1。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：7.84(S，1H)；6.70(S，1H)；4.22(S，2H)；2.06(S，3H)。