[发明专利]低毒性的多头分导药，带羟基或取代羟基的含氮芳环CB1受体抑制剂及其制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种CB1受体抑制剂，具体涉及一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂及其生理上可接受的盐或溶剂化物、该CB1受体抑制剂的制备方法及其制药用途。特别是羟基或取代羟基砒啶的、低毒性的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂、制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。 

背景技术

法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一个，也是迄今唯一的曾经走上市场的CB1受体抑制剂^[1，2]，其医疗作用涉及中枢神经系统和外周的胃肠道系统，不仅能对抗药物依赖(毒瘾)，能抑制酒瘾或烟瘾，还能提高人体对于胰岛素的敏感性，促进糖代谢，有助于糖尿病的治疗，还能抑制食欲，在减肥的同时使病人体内的高酯密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。如此多姿多彩的药理作用激起了药学家强烈的兴趣，并被药物市场普遍看好。但在欧盟上市不久，它导致抑郁，甚至自杀的毒副作用即在美国受到重视，并在欧盟的应用中逐渐彰显，终于在2008年10月从欧盟下市，与其相似的溴乙那班(Surinabant)也未见进一步报道。 

与此同时，美、法、印、韩、匈牙利等国的多家企业所研发的高效化合物也多被发现具有同样的中枢毒性问题。中国大陆所发明的一个据报道活性甚至高于利莫那班的化合物魔力那班(MJ-15)^[3]，至今亦未见其进入临床研究的报道。利莫那班和MJ-15的结构式如下： 

利莫那班(Rimonabant)    魔力那班(MJ-15)。 

参考文献 

[1]Pyrazole derivatives，method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present；Francis Barth；Pierre Casellas，et al；Sanofi，Paris，France； 

USP 5,624,941. 

[2]Pyrazole-3-carboxamide derivatives，process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present；Francis Barth；Pierre Casellas，et al，Sanofi，Paris，France； 

USP 5,462,960. 

[3]原野，新型大麻素受体拮抗剂类减肥药MJ15临床前毒理学及相关机制研究；博士学位论文；中国军事医学科学院毒物药物研究所；2008年5月28日。 

[4]范如霖，冯建科，王华，姚虎，殷文陶；中国专利，申请号(201010187654.1)。 

[5]范如霖，姚虎，冯建科，乔林；中国专利，申请号(201110092998.9)。 

[6]范如霖，周晓红，姚虎，王华，冯建科，殷文陶；中国专利，申请号(201110027174.3)。 

[7]范如霖，冯建科，王华、姚虎，乔林；中国专利，申请号(201110122819.1)。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一，在于提供一种带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂，具体是提供一种低毒性的“多头分导药”-带有羟基或取代羟基的含氮杂环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂。 

本发明所要解决的技术问题之二，是带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂的制备方法，即提供一种低毒性的，带有羟基或取代羟基的含氮芳环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂的制备方法。 

本发明所要解决的技术问题之三，在于提供一种低毒性的带有羟基或取代羟基的含氮芳环的CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。即提供一种低毒性的带有羟基或取代羟基的含氮芳环的二芳基取代的吡唑类衍生物CB1受体抑制剂在制备戒毒、减肥、糖尿病、治疗或预防心血管系统疾病药物中的应用，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。