[发明专利]一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物与化工领域，涉及一种苯并吖啶衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的用途。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。

含有吖啶衍结构的生物碱是一类常见的生物碱，存在许多药物中间体中，是许多中药成分的主要结构单元。许多含有吖啶结构的生物碱具有抗病毒，抗疟疾，抗真菌和抗肿瘤等作用，因而被广泛关注和研究，成为许多科学研究者关注的首选结构之一。近年来对于吖啶生物碱用于靶向DNA抗癌作用的研究取得了较大的进步，一些以吖啶结构为主要骨架的小分子化合物，如BRACO-19，RHPS4等，在靶向DNA抗癌作用的研究方面已进行得较为深入，有望在不久的将来推向临床。尽管如此，靶向DNA抗癌药物的开发研究仍然还刚刚起步，因此有着深远的理论研究和现实意义，具有广泛的开发应用前景和潜在的巨大市场。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的苯并吖啶衍生物。

本发明的另一个目的在于提供该苯并吖啶衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供该苯并吖啶衍生物的应用。

发明通过以下技术方案实现上述目的：

发明提供了一种苯并吖啶衍生物的制备途径，其结构式为：

    和   

其中各基团可以为以下任一组合之一：

组合一：

式中R₁=R₂ =CH₃O；

n=2或3；

R₃为NHR₄或NR₅；

R₄为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；

R₅为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基。

组合二：

式中R₁=R₂=OCH₂O；其他的如同组合一；

本发明同时提供了该苯并吖啶衍生物的制备方法，其合成过程如下：

路线一、i AlCl₃/硝基苯，0 ~60 °C，3 h；ii 三乙基硅烷/三氟醋酸，回流，2 h；iii 多聚磷酸/二氯甲烷，回流，2 h；iv 48% HBr，回流，4 h；v CH₂Br₂，KF/DMF，140 °C，6 h.

路线二、 i 1) KMnO₄/丙酮，室温，2 h；2) Fe，醋酸/乙醇/水，室温，4 h。

路线三、 ix 三氯氧磷，回流，8 h；x 1) H₂，10% Pd/C，DMF/乙醇，60 °C，3 h；2) NaOH, 二氧六环/水，100°C，2 h；3)二溴烷烃，K₂CO₃/乙腈，60 °C，3 h；xi 胺，K₂CO₃/乙腈，60 °C，3 h；xii 三氟甲基磺酸甲酯/甲苯，室温，1 h；xiii 1) 胺/二氯甲烷，cat. KI，2天；2) 离子交换树脂。

其合成的特征步骤如下：