[发明专利]一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种酮康唑、丁香酚、丙酸氯倍他索的复方新剂型，具体涉及一种水包油型复方酮康唑纳米药物及其制备方法。

背景技术

目前临床上治疗皮肤病的药物主要有复方软膏，注射针剂，口服剂型，但大都只针对真菌病、螨病或湿疹，而这些疾病往往同时发病，同时治疗这些皮肤病的药物少有报道。口服剂型虽在胃酸内溶解易吸收，但吸收后分布广泛，血药浓度波动较大，会带来许多如恶心、呕吐、腹痛、头痛等不良反应，偶有肝损害及过敏反应。软膏及其他外用剂型虽然可以减轻不良反应，扩大了临床的引用范围，但存在透皮效果不理想，稳定性差，生物利用度不高的缺点，他们需要借助氮酮、DMF、DMSO等皮肤渗透促进剂增加透皮吸收效果。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题与不足，本发明的目的在于提供一种水包油型复方酮康唑纳米药物，该药物透皮吸收效果好，生物利用度高，药物稳定性高，并且溶解度高、缓释性好，治疗宠物常见主要皮肤病，治疗效果好，载药量很理想，可以满足临床需求。

实现上述发明目的的技术方案是一种水包油型复方酮康唑纳米药物，该纳米药物的粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：

    酮康唑0.01%～8.0%、丁香酚0.01%～10%、丙酸氯倍他索0.001%～5.0%、表面活性剂25.0%～45.0%、助表面活性剂0～10.0%、油0.1%～25.0%、其余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

    本发明的药物中涉及的表面活性剂是非离子表面活性剂，表面活性剂主要有天然表面活性剂和合成表面活性剂，天然表面活性剂无毒，价廉，但存在批间差异，对大生产很不利，天然表面活性剂降低界面张力的能力不强。合成表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，离子型表面活性剂有胺或季胺盐、脂肪酸盐、脂肪醇磺酸盐等，这类表面活性剂由于溶血作用强，而且使用受到pH值的限制。非离子表面活性剂可以与多种助表面活性剂合用，而离子型表面活性剂有强亲水性，需与清油的助表面活性剂合用以增强其增容作用。非离子型表面活性剂在pH值在3～10内均适用，受离子强度、无机盐、酸、碱的影响小，本身毒性和刺激性小，能与大多数药物配伍，应用最广。HLB值在4～7的表面活性剂可制备W/O型纳米药物，HLB值在8～18的表面活性剂可制备O/W型纳米药物，考虑到纳米药物的易形成性和和稳定性，本发明选用的表面活性剂是HLB介于10～16之间的非离子型表面活性剂，或者与一种HLB﹤10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL HLB=13.5），聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremephor RH40 HLB=14～16），聚氧乙烯山梨醇油酸酯（Tween-80 HLB=11），聚氧乙烯甘油三酸酯（Tagat TO HLB=11.3），聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯（Labrasol HLB=14），椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯（Labrafac CM10 HLB=10），聚乙二醇月桂酸甘油酯（Gelucire44/14 HLB=14)和山梨醇酐单硬脂酸酯（Span-80 HLB=4.3）中的一种或两种混合物。

    油相的选择要考虑到药物的溶解性和自乳化性，原则上油相分子体积越小，溶解力越强，油相分子链过长不能形成纳米药物。为提高主药在油相中的溶解度，增大纳米药物的形成区域，应选用短链油相。本发明选用2-苯乙醇、丁香酚与IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物作为油相，也可只用2-苯乙醇与丁香酚作为油相。

    本发明可选用无水乙醇、1,2-丙二醇做助表面活性剂，本发明中助表面活性剂不是形成水包油型复方纳米药物的必要成分，在助表面活性剂成分为零的情况下也可形成水包油型纳米药物。

本发明还有一个目的是提供上述复方酮康唑纳米药物的制备方法，具体包括下列步骤：

1）称取酮康唑、丁香酚、丙酸氯倍他索、表面活性剂、助表面活性剂、油、蒸馏水，备用；

2）将酮康唑，丙酸氯倍他索加入油中搅拌均匀，再加入助表面活性剂和丁香酚搅拌至完全溶解；

3）将表面活性剂加入步骤2）制备的溶液中搅拌均匀；

4）在室温下迅速搅拌步骤3）制备的溶液，搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水，不断搅拌体系呈透明澄清的液体即复方纳米乳药物。