[发明专利]一种他唑巴坦钠的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦钠粗品的精制方法，特别是除去大分子杂质的方法。

技术背景

他唑巴坦钠(piperacilIin sodium)，化学名为；[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠4，4-二氧化物。结构式：

他唑巴坦钠(tazobactam sodium)是继舒巴坦钠和克拉维酸之后的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，其结构是在舒巴坦钠的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶活性.他唑巴坦钠的抑酶作用强于舒巴坦钠，且稳定性优于克拉维酸，尤其对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)有较强的抑制作用，是目前很有市场前景的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦钠/哌拉西林钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性，扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。

药物的安全使用涉及到药物质量标准的判定，因此，准确的对药物中造成不良反应的相关物质的分析、监测极为重要。他唑巴坦钠属于β-内酰胺酶抑制剂，在临床中使用广泛。β-内酰胺酶抑制剂临床中的不良反应有速发型过敏反应。其中存在的各大分子杂质(包括聚合物)是引起速发型过敏反应的真正过敏原。检测并降低产品中大分子杂质的含量是减少β-内酰胺酶抑制剂过敏反应、提高药品安全性的重要途径。

传统文献报道去除杂质的方法：离子交换模式。主要是用离子交换柱吸附分子量大和极性大的杂质，用甲醇水洗脱，该方法操作繁琐、设备成本较高、洗脱过程需要较长时间和较大的溶剂量。

发明内容

本发明公开了一种他唑巴坦钠粗品的精制方法。该方法主要是去除产品中的大分子杂质。与传统方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品的纯度高的特点。可用于对他唑巴坦钠粗品进行工业化加工生产。

现以他唑巴坦钠粗品的精制方法为例，说明现有技术和本发明方法的对比效果：

实践表明：本发明的方法在产品的质量、操作方法和成本上均优于现有技术，圆满地达到了本实验的预期。

本发明所用到的他唑巴坦钠粗品的合成可以参照(陆导仁等，新酶抑制剂他哇巴坦的合成，浙江医科大学学报，26(2)：52～56)等工艺方法。

本发明的技术方案如下：

他唑巴坦钠粗品的精制方法：将他唑巴坦钠粗品加入水和DMSO中，在50℃下充分搅拌，溶解，加入活性炭，充分搅拌后趁热过滤，往滤液中滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，烘干，得到他唑巴坦钠精制品。

上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加水的用量为粗品用量的1倍。

上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加DMSO的用量为粗品用量的2～5倍。

上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，所加丙酮的用量为粗品用量的5～10倍

上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，析晶的温度为0～5℃。

上述的他唑巴坦钠粗品精制方法中，析晶的时间为5小时。

与现有的离子交换模式、反相模式、凝胶色谱模式等技术相比较，本发明用的是水、DMSO和丙酮的混合溶剂重结晶的方法来除去样品中的大分子杂质。根据HPLC图谱显示，精制品中大分子杂质的含量控制在0.1％以内。达到了很好的精制效果。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高，且精制品的大分子杂质控制得低的特点。可用于他唑巴坦钠粗品进行精加工的工业化生产中。

具体实施方式：

1、2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的合成

向2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯中加入乙酸(360ml)和水(900ml)，冷却至10℃。剧烈搅拌下分批加入固体KMnO4(105g，1.5mol)，加毕升至室温继续反应2.5～3h。10～15℃滴加15％双氧水(约300ml)至反应派褪至无色。然后将反应液倾至冰水(2000ml)中，析出白色固体，过夜后过滤得粗品4(室温放置即软化)。租品溶于热末(600ml)，趁热过滤，滤液冷至5～10℃，加入正己烷，搅拌下桥出结晶，过滤得白色结晶。

2、2β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的合成