[发明专利]一种难溶药物的自微乳组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种难溶药物的自微乳组合物。

背景技术

基于生物药剂学分类系统，原料药根据其溶解度和通透性的差异可分为四大类。低溶解度、高通透性的药物属于生物药剂学分类的第II类，其吸收限速步骤是药物的低溶出速率。剂型对于这类药物在胃肠道中的吸收起着决定性作用，传统片剂很难提高这类药物的生物利用度，适当的剂型是该类药物产品成功开发的关键。(吕袆凡等，难溶性药物给药策略的研究，世界临床药物，2009，30(1)：41-45)

微乳(Micro Emulsion，ME)，也称为纳米乳(Nanoemulsion)，是介于普通乳剂和胶束溶液之间的一种稳定的胶体分散系统。微乳的液滴粒径介于10-100nm之间，能够增加药物的溶解度，促进药物在胃肠道吸收。

自微乳制剂，也称自微乳化释药系统(SMEDDS)。口服给药后，自微乳制剂在胃肠道中遇到胃液，在胃肠的蠕动下自微乳化，形成O/W型载药微乳，其粒径大小与组成相同的微乳一致，进而提高药物的生物利用度。自微乳制剂典型地包括油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物。与微乳相比，SMEDDS稳定性提高，可以满足长期保存的要求，同时其也可以直接装入软胶囊或者硬胶囊等传统给药系统中。

CN101091696A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂等辅料制备了一种冬凌草甲素自微乳制剂。CN101130059A利用无水乙醇、丙二醇、司盘-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、中链脂肪酸甘油三酯等辅料制备了环孢素A的自微乳化软胶囊。CN101019833A利用油相、表面活性剂、助表面活性剂制备了葛根素、蜂胶、苦参素等的非水微乳。CN100536921C公开了黄芩苷、甘草酸和水飞蓟素等的自乳化给药系统，辅料包括油相、表面活性剂、助表面活性剂、阳离子表面活性剂和高分子聚合物。CN101596177A(2009.12.9)公开了一种辅酶Q10自乳化组合物，辅料包括磷脂、表面活性剂、助溶剂和中链脂肪酸甘油三酯等。于爱华等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液状石蜡)和表面活性剂、助表面活性剂先将葛根素制备成自微乳，再用固体辅料吸附(葛根素固体自微乳的研制，中药材，2006，29(8)834-838)。

值得注意的是，上述的自微乳制剂均添加了油相，这使得现有的自微乳制剂具有如下缺点：1)油相对自微乳的粒径影响较大，对某些药物的测定有干扰；2)许多油相(如蓖麻油、橄榄油、玉米油等)容易被氧化或有刺激性，这使得油相的选择受限；3)添加油相的自微乳制剂对储存温度、湿度及密闭性的要求较高；4)液体形式的油相、表面活性剂等很容易溶解胶囊壳中的组分(如明胶、色素、避光剂等添加剂)，导致杂质增多。

因此，现有的自微乳制剂在处方角度存在许多难以解决的问题，开发不含油相的新型自微乳制剂，是需要本领域技术人员着力解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种难溶药物的自微乳组合物，含有难溶药物、溶剂和表面活性剂，不含油相。

其中的难溶药物是生物药剂学分类的第II类，优选西罗莫司、他克莫司、环孢素A、水飞蓟素、辅酶Q10。所述的难溶药物的用量为组合物重量的0.2-25％，优选0.5-5％，更优选1-2.5％。

其中的溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇(200、300、400或600)、氮酮、甘油，其可以单独使用，也可以联合使用，其用量为组合物重量的4-75％，优选13-70％，更优选15-45％。

其中的表面活性剂是非离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油(如，Cremophor RH 40或60)、聚氧乙烯蓖麻油(即Cremophor EL)、聚乙二醇硬脂酸酯15(即Solutol HS 15)、吐温80(即Tween80)、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯(即Labrasol)、椰子油氨丙基甜菜碱或卵磷脂中的一种或几种，更优选聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚乙二醇硬脂酸酯15或吐温80。所述的表面活性剂的用量为组合物重量的0.8-70％，优选15-55％，更优选20-35％。

本发明的自微乳组合物的制备方法如下：

1)将难溶药物溶解在溶剂中；

2)加入表面活性剂，搅拌均匀，得本发明的自微乳组合物。

本发明的上述自微乳组合物在接触水性介质之前为均匀的溶液，与水或胃、肠液接触后，便形成热力学稳定的微乳，粒径为10-100nm。