[发明专利](3R)‑1‑(2‑甲基丙氨酰‑D‑色氨酰)‑3‑(苯甲基)‑3‑哌啶羧酸1，2，2‑三甲基酰肼的晶形

说明书

本申请是中国专利申请No.200580021516.3的分案申请，该母案的申请日是2005年6月22日，发明名称为“(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的晶形”。

本申请要求享有2004年6月29日提交的美国临时申请No.60/583,757的权益。上述申请的全部教导通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的晶形。

背景技术

生长激素是控制多种复杂的生理过程包括生长和代谢的主要参与者。已知生长激素对于代谢过程具有多种影响，例如，刺激蛋白的合成和游离脂肪酸的活动性，并引起从碳水化合物到脂肪酸代谢的能量代谢转换。生长激素不足会导致多种严重医学失调例如侏儒症。

生长激素从垂体中的释放直接或间接通过多种激素和神经递质调控。生长激素的释放可被生长激素释放激素(GHRH)刺激和被生长激素释放抑制因子抑制。在两种情况下，激素从下丘脑中释放但是它们的作用主要通过位于垂体中的特异性受体介导。已经描述了刺激生长激素从垂体中释放的其它化合物。例如，精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(1-多巴)、高血糖素、加压素、PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)、蕈毒碱受体激动剂和合成六肽、GHRP(生长激素释放肽)通过直接作用于垂体或通过影响下丘脑的GHRH和/或生长激素释放抑制因子的释放而释放内源性的生长激素。

以前已经提议使用某些化合物来增加哺乳动物生长激素的水平。例如，美国专利6,303,620和6,576,648(其全部内容通过参考并入本文)公开了一种化合物：(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其具有以下化学结构：

在正常体外试验条件下，所述化合物直接作用于垂体细胞以从中释放生长激素。该生长激素释放化合物可作为独特的研究工具在体外使用，以便了解，尤其是，生长激素分泌如何调节在垂体水平。而且，该生长激素释放化合物还可向哺乳动物体内给药以增加内源性生长激素的释放。

发明内容

已发现可以使(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼结晶。已经生产出至少四种纯度大于99面积百分比的晶形。(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的这些晶形期望用作药物组合物，所述药物组合物可用于增加内源性生长激素的释放。

在一个实施方案中，本发明是晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼。

在另一个实施方案中，本发明是晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自约：10.1、11.1、17.6、20.0和20.8。在又一个实施方案中，本发明是晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自上述列举的值以及用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自约：9.6、17.3、18.2、22.1和23.5。

在又一个实施方案中，本发明是晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自约：17.0、19.4、21.5、26.2和33.3。在又一个实施方案中，本发明是晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自上述列举的值以及用Cu K_α射线测得的至少一个或至少两个2θ值选自约：9.3、23.3、20.4、22.9和23.5。