[发明专利]吉西他滨衍生物纳微粒

说明书

本申请是申请日为2005年6月23日，国际申请号PCT/FR2005/050488，国家申请号为200580021877.8，发明名称为“吉西他滨衍生物纳微粒”的申请的分案申请。

本发明的目的是提出新的2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷衍生物(吉西他滨)，这些新衍生物对于它们以纳米粒子状态成形能力是特别有意义。

吉西他滨是一种抗肿瘤剂，脱氧胞苷的类似物，抗结肠、肺、胰腺、乳房、膀胱、卵巢癌类等固体肿瘤活性剂(Hertel L.W.等人，《癌研究》(《Cancer Res.》)，50；1990，4417-4422和Plunkett W.等人，《抗癌药物》(Anticancer Drugs)，6(补编6)；1995，7-13)。它的化学结构与阿糖胞苷(Ara-C)的化学结构类似，只是有两个位于糖脱氧核糖2′位的对称氟原子。这种不同的结构的有利作用在于与阿糖胞苷相比增加了吉西他滨分子的亲油性和膜渗透性，因此使它的毒性更高(Heinemann V.等人，《癌研究》，48；1988，4024-4031)。吉西他滨的作用机制解释如下。

在细胞内水平通过脱氧胞苷-激酶的作用由5′位的磷酸化激活吉西他滨，于是它转变成其三磷酸酯衍生物。这个衍生物这时以复制方式嵌入DNA链中，并且作为结果链伸长停止，细胞死亡(Plunkett W.等人，《Semin.Oncol.》，22(4 Suppl.11)；1995，3-10)。

然而，通过主要位于血、肝和肾脏中的脱氧胞苷脱氨酶的作用同时使吉西他滨代谢成其尿嘧啶衍生物，它显得完全没有活性(Heinemann V.等人，《癌研究》，52；1992，533-539)。因此，通过静脉内途径给药吉西他滨时，考虑到它显著降低的血浆半衰期，它不具有最佳的抗癌活性(Stomiolo A.M.等人，《Semin.Oncol.》，24(2Suppl.7)；1997，S7-2-S7-7)。

为了防止吉西他滨受到这种脱氨基作用，曾提出以共价方式将其在4位的氨基与无环链偶合起来。在专利EP 986570中特别考虑了这种选择，该专利描述了吉西他滨酯和酰胺，其中3′-和/或5′-OH基团和/或N4-含胺基团是用C₁₈-C₂₀饱和或单饱和链衍生的。但是，在这种情况下达到与吉西他滨相比，这些亲脂衍生物所观察到的抗癌活性增加，不利于它们在含水介质中的溶解度。事实上，考虑到它们的非常亲脂特性，这些衍生物被证实很难与静脉内给药相容。

本发明的目的是明确地提出新的吉西他滨衍生物，它们具有比吉西他滨高的抗癌活性，因为对代谢作用有意义的稳定性和延长的血浆半衰期，而且它还与不经肠的，特别静脉内给药相容。

更确切地，本发明按照第一个方面涉及下式(I)2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷衍生物：

式中：

R₁、R₂和R₃，相同或不同，彼此独自代表氢原子或至少C₁₈含烃酰基，具有如此构象，以致它能使所述的式(I)化合物在极性溶剂介质中特别具有纳米粒子类的致密形态，R₁、R₂和R₃基团中至少一个基团不同于氢原子。

本发明按照另一个方面涉及本发明的吉西他滨衍生物纳米粒子。

本发明按照另一个方面涉及这些纳米粒子的制备方法，其特征在于它包括：

-本发明的吉西他滨衍生物在至少一种有机溶剂中溶解，在搅拌下把得到的混合物加到含水相中时，其衍生物浓度足以达到在所述的含水相中瞬时生成悬浮状的所述衍生物纳米粒子，以及如果必要，

-分离所述的纳米粒子。

本发明按照另一个方面还涉及这些衍生物和纳米粒子在制备具有抗癌或抗病毒活性的药物组合物中的用途。

它还涉及药物组合物，它含有至少一种本发明的衍生物，特别呈纳米粒子形式的本发明衍生物作为活性物质。

最后，本发明还涉及角鲨烯酸或其衍生物中的一种衍生物在配制具有极性性质的活性组分以及特别为纳米粒子状态的核苷或类似物中的用途，所述活性组分的分子量高于或等于100Da，特别地高于150Da，更特别地高于200Da。这种用途特别地牵涉至少一个角鲨烯酸分子或其中一个衍生物与所考虑的活性组分分子的偶合，特别是共价偶合。