[发明专利]2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，及其药用组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

喹唑啉是一种重要的含氮杂环化合物母体，其各种衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗高血压和抗菌等方面都显示出优良的活性[Connolly，D.J.；Cusack，D.；O’Sullivan，T.P.；Guiry，P.J.Synthesis of quinazolinones and quinazolines.Tetrahedron 2005，61，10153-10202]。其中，2，4-二氨基喹唑啉的衍生物通过抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)的活性，在癌症治疗中发挥了重要的作用[Kompis，I.M.；Islam，K.；Then，R.L.DNA and RNA synthesis：antifolates.Chem.Rev.2005，105，593-620]。例如，非经典抗叶酸剂三甲曲沙(Trimetrexate，TMQ)对非小细胞肺癌、乳腺癌等有明显疗效[Itoh，F.；Yoshioka，Y.；Yukishige，K.et al.Chem.Pharm.Bull.，1995，43，230-235]。

另一方面，从十字花科植物(crucifers)中分离出的一些植物抗毒素，例如Brassinin，其中含有氨基二硫代甲酸酯的结构[Pedras，M.S.C.；Okanga，F.I.；Zaharia，I.L.；Khan，A.Q.Phytoalexins from crucifers：synthesis，biosynthesis，and biotransformation.Phytochemistry 2000，53，161-176]。研究表明，Brassinin对癌症有化学预防作用[Metha，R.G.；Liu，J.；Constantinou，A.；Thomas，C.F.；Hawthorne，M.；You，M.；C.；Pezutto，J.M.；Moon，R.C.；Moriarty，M.R.Cancer chemopreventive activity of brassinin，a phytoalexin from cabbage.Carcinogenesis 1995，16，399-404]；对小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16细胞具有抑制作用[Sabol，M.；Kutschy，P.；Siegfried，L.；A.；M.；Hrbková，H.；Dzurilla，M.；Maruskova，R.；Starkova，J.；Paulikova，E.Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins against murine L1210 leukemia and B16 melanoma.Biologia 2000，55，701-707]；而且对人白血病T-Jurkat细胞的增殖具有抑制作用[Pilátová，M.；M.；Kutschy，P.；A.；Mezencev，R.；Z.；M.；Monde，K.；Mirossay，L.；J.Cruciferous phytoalexins：antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res.2005，29，415-42l]。

氨基二硫代甲酸酯结构与喹唑啉酮的拼合，在抗肿瘤药物研究中已显示出了重要的应用价值。例如，曹胜利在中国专利(专利号ZL200510053618.5，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用)公开了将氨基二硫代甲酸酯结构片段作为亲脂性侧链，引入到4-喹唑啉酮的6位，所得到的4-喹唑啉酮衍生物对人慢性髓性白血病K562细胞体外生长具有显著的抑制作用。此外，曹胜利等在中国专利申请(申请号CN201010034364.3，公开日为2010年6月30日)公开了4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯类化合物，该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供了一类新型的2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，该类化合物具有抗肿瘤作用。与中国专利(专利号ZL 200510053618.5，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用)和中国专利申请(申请号CN201010034364.3，公开日为2010年6月30日)中将4-喹唑啉酮与氨基二硫代甲酸酯结构拼合不同，本发明化合物的母体结构为2，4-二氨基喹唑啉，与上述专利有着明显的区别。