[发明专利]共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于葡萄糖敏感材料技术领域，尤其涉及一种共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法。

背景技术

糖尿病是目前危害人类健康的三大疾病之一，临床上一般采取注射胰岛素的方法进行给药治疗。但是，对于糖尿病患者来说，每天注射数次胰岛素不仅麻烦，而且会出现皮肤红肿、痛痒、硬结、感染等，甚至会出现皮下脂肪萎缩或纤维化增生等严重的副作用。智能材料是一类能够响应外界环境刺激，如温度、pH值、离子浓度、葡萄糖等，并发生相应变化的高分子材料，其中，葡萄糖敏感材料能够响应葡萄糖浓度变化，将胰岛素等治疗糖尿病的药物与葡萄糖敏感材料结合得到的自调式给药系统能够减少频繁注射胰岛素带来的副作用，因此获得了广泛研究。

现有技术公开了多种葡萄糖敏感材料，主要包括以下三类：含有葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感材料、含有凝集素的材料和含有苯硼酸的材料，其中，含有GOD的pH敏感材料是将GOD固化在pH敏感材料中，葡萄糖在GOD的作用下转化成葡萄糖酸，溶液的pH值降低，材料膨胀或收缩，释放胰岛素；凝集素是一类糖结合蛋白，常用的是有四个结合位点的伴刀豆球蛋白A(Con A)，首先合成稳定的、具有生物活性的糖基化胰岛素，与Con A生成复合物，由于葡萄糖对Con A结合位点的竞争性结合，糖基化胰岛素能够被葡萄糖取代而从复合物中释放出来；苯硼酸及其衍生物与多醇基化合物行成复合物，如果有能够与其形成更强复合物的葡萄糖存在，则会发生置换。在上述三类葡萄糖敏感材料中，GOD和Con A均为天然蛋白，对环境的改变非常敏感，存储时间短、不稳定，而且暴露在体内会引起免疫反应，因此，含有苯硼酸的材料在治疗糖尿病的研究中具有更广阔的前景。

现有技术公开了多种含有苯硼酸的葡萄糖敏感材料，如Kataoka等用聚N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和苯硼酸制备得到了对葡萄糖浓度十分敏感的水凝胶；现有技术也公开了一种聚乙二醇单甲醚-b-聚(丙烯酸-g-氨基苯硼酸)PEG-b-(PAA-g-PAAPBA)葡萄糖敏感胶束(Langmuir，2009，25(21)，p12522-12528)，还公开了一种以2-(N，N-二甲基氨)乙基甲基丙烯酸酯和丙烯酰氨苯硼酸为材料的葡萄糖敏感水凝胶(Reactive&Functional Polymers，70(2010)159-167)。上述葡萄糖敏感材料对葡萄糖浓度均较为敏感，但聚N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸和2-(N，N-二甲基氨)乙基甲基丙烯酸酯均为不可生物降解类材料，由此得到的葡萄糖敏感材料在生物利用领域受到极大限制。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种共聚物、葡萄糖敏感胶束、葡萄糖敏感载药胶束及其制备方法，本发明提供的葡萄糖敏感胶束具有良好的生物降解性、生物相容性、葡萄糖敏感性和pH敏感性。

本发明提供了一种具有式(1)结构的共聚物：

其中，m为聚合度，55≤m≤250；n为聚合度，30≤n≤300；i、j为相对摩尔数，0.1≤j/(i+j)≤1。

优选的，0.3≤j/(i+j)≤0.7。

本发明还提供了一种上述技术方案所述的共聚物的制备方法，包括以下步骤：

γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在端氨基聚乙二醇单甲醚盐酸盐的引发作用下发生开环聚合反应，得到聚(乙二醇单甲醚)-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)；

将所述聚(乙二醇单甲醚)-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱保护，得到聚(乙二醇单甲醚)-b-聚(L-谷氨酸)；

向所述聚(乙二醇单甲醚)-b-聚(L-谷氨酸)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行活化反应，然后加入3-氨基苯硼酸进行缩合反应，得到具有式(1)结构的共聚物：

其中，m为聚合度，55≤m≤250；n为聚合度，30≤n≤300；i、j为相对摩尔数，0.1≤j/(i+j)≤1。

本发明还提供了一种葡萄糖敏感胶束，包括具有式(1)结构的共聚物和去离子水：

其中，m为聚合度，55≤m≤250；n为聚合度，30≤n≤300；i、j为相对摩尔数，0.1≤j/(i+j)≤1。

优选的，所述共聚物的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL。

本发明还提供了一种葡萄糖敏感载药胶束，包括：具有式(1)结构的共聚物、药物纳米粒子和去离子水：