[发明专利]疏水药物-白蛋白-葡聚糖纳米乳液及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水包油型纳米乳液及其制备方法，以及该乳液在制备疏水药物注射制剂中应用。

背景技术

大多数抗肿瘤药物在水中的溶解性很小。例如紫杉醇几乎不溶于水，目前临床常用的紫杉醇制剂是用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）制成的紫杉醇制剂。虽然聚氧乙烯蓖麻油对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起过敏反应以及在稀释后容易形成沉淀（Constantinides, P.P., et al., Pharmaceutical Research, 2000. 17: p. 175-182.）。为了解决这些问题，很多学者制备了紫杉醇乳剂。如陈建明等人利用注射油和乳化剂（注射用大豆磷脂，卵磷脂，波洛沙姆188，或单油酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物）等通过pH调节和高压均质方法制备了静脉注射用紫杉醇乳剂（中国专利号200410068134.3；200810100234.8）。由美国生命科学（American Bioscience）公司开发的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（ABRAXANE），在转移性乳腺癌的临床治疗中有很好的疗效（Stinchcombe, T.E., Nanomedicine, 2007. 2: p. 415-423.）。研究表明，白蛋白可利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60及细胞膜穴样内凹（caveolae），以及肿瘤组织中富含的半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）的作用，促使药物进入肿瘤细胞内，增加化疗作用（Hawkins, M.J., et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 2008. 60: p. 876-885.）。目前，疏水药物-白蛋白体系已有很多报道（专利号US 2006121119，WO 9814174， US 2001046961）。

在载药纳米粒子的表面修饰多糖，如茁霉多糖，壳聚糖，葡聚糖等可以增加纳米粒子在体内的循环时间，使得载药纳米粒子避免被巨噬细胞吞噬而成功地输送到靶向病灶（Liu, Z.G., et al., Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2007. 83A: p. 806-812.; Couvreur, P., et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2004. 58: p. 327-341.; Labarre, D., et al., Pharmaceutical Research, 1998. 15: p. 1046-1050.）。除此而外，在载药纳米粒子的表面修饰多糖还可以增加纳米粒子在水溶液中的稳定性。

利用蛋白质-多糖接枝复合物制备乳液已经有很多研究。由于蛋白质具有两亲性质，在乳化过程中分布在油水界面，稳定水包油乳滴，位于乳滴外部的亲水多糖使得乳滴在水溶液中均匀分散。但是到目前为止，还没有一个蛋白质-多糖乳液体系能够满足注射制剂的要求。一个主要问题是多糖的接枝效率不高，在制备蛋白质-多糖复合物的反应中，多糖的质量必须大大高于蛋白质的质量才能使一定数目的多糖接枝到蛋白质表面，达到乳化以后稳定乳液的目的（专利号 WO 2006/090110 A1, K.K. Xu., et al., Langmuir, 2009. 25: p. 9714-9720.）。因此，所报道的蛋白质-多糖复合物乳液中自由多糖含量很高，只适合于食品工业的应用（McClements, D.J. et al., Advances in Colloid and Interface Science, 2010. 159: p. 213-228.），不适合于疏水药物注射制剂的应用。另一个主要问题是所形成的蛋白质油-水界面膜不稳定，乳滴会发生融合，尺寸逐渐增加，从而导致乳液分层和油水分离。还有一个主要问题是乳滴的粒径过大，不能通过滤膜除菌，而加热除菌会导致乳滴聚集，因此不能满足注射制剂的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种蛋白质油-水界面膜稳定，乳滴不易聚集，因而能满足注射制剂要求的水包油型纳米乳液及其制备方法，以及该乳液在制备疏水药物注射制剂中应用。

本发明提供的水包油型纳米乳液，是一种疏水药物-白蛋白-葡聚糖纳米乳液。该纳米乳液中乳滴的结构是以包含疏水药物的油相为内核，白蛋白为油水界面膜，葡聚糖位于油滴外部以保持油滴在水相中的稳定性。