[发明专利]氨基葡萄糖衍生物作为小分子药物肾靶向修饰基团的用途

说明书

 

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，更具体地是涉及氨基葡萄糖衍生物作为小分子药物肾靶向修饰基团的用途，进一步涉及具有肾靶向性的氨基葡萄糖衍生物及其制剂与制备方法。

背景技术

肾脏是泌尿系统的组成器官之一，是人体的主要排泄器官，如果肾脏生理功能发生偏差，将导致严重疾病。近年来，随着亚健康生活方式增多和生活节奏加快，肾脏疾病成为威胁人类健康的常见疾病之一。常见的肾脏疾病包括原发性和继发性肾小球、肾小管、肾介质及肾血管疾病，其中常见的有急性肾炎，慢性肾炎，原发性肾病综合症等，比起选用昂贵的血液透析或者肾移植来治疗肾脏疾病，药物治疗更具优势。

肾脏疾病需要长期服药，然而所用药物均存在不同程度的肾外效应，由此带来的毒副作用限制了肾病的治疗。所以，为了增加药物的安全性和有效性，肾脏靶向给药系统的研究很有必要。

已有研究的肾靶向载体主要包括以下几种：低分子量蛋白质（LMWP）载体、糖基复合物载体、乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物（PVD）、叶酸、低分子量壳聚糖等。上述载体虽能将药物靶向到肾脏，但也存在以下问题：（1）这些肾靶向载体多数是大分子物质，由于药物—载体偶合物结构不明确，要将它们开发成新药具有未知的难度；（2）载药量低；（3）制备工艺复杂；（4）毒性大。

申请人通过偶然发现氨基葡萄糖衍生物及其寡糖能被肾脏特异性摄取，因此，获得了氨基葡萄糖衍生物作为小分子药物肾靶向修饰基团的用途的技术方案。

迄今未见关于将氨基葡萄糖衍生物作为小分子药物肾靶向载体的报道。

 

发明内容

本发明人通过创造性的研究发现，式(I)结构的氨基葡萄糖衍生物具有肾靶向作用。采用本发明的氨基葡萄糖衍生物的A部分的氨基葡萄糖及其寡糖作为小分子药物D的肾靶向性修饰基团，不仅极大地提高药物D在肾脏聚集浓度，还延长了其在肾脏的聚集时间或提高了其肾脏作用效果。

氨基葡萄糖是一种适宜的肾靶向修饰基团：①其有可供药物连接的功能基团；②小分子药物——氨基葡萄糖修饰物在体内可降解，释放出小分子药物以发挥药物作用；③其连接方法简单，易于大规模生产，生产成本低，具有良好的应用前景。

专利文献CN1879889A中虽然披露了利用壳聚糖作为一种新的肾靶向药物载体的用途，其使用的壳聚糖脱乙酰度在40%-60%之间，如果脱乙酰度不在这个范围中，就有可能不具有肾靶向性。现有技术已知，壳聚糖的肾靶向性与分子量密切相关，分子量为19KDa时肾靶向性最好，高于或低于这个分子量的壳聚糖，几乎不具有肾靶向性。

更为重要地，大分子物质虽然是小分子物质的重复单元的组合，但是其理化性质却截然不同，如溶解性，黏度，体内半衰期，体内分布等，并且无法推测。壳聚糖与氨基葡萄糖的关系类似于蛋白质与氨基酸，两者的生物学构效关系完全不同，蛋白质具有的功能和性质，氨基酸却不一定具有。

然而，由于大分子物质和小分子物质之间的结构差异性及各种未知原理的困扰，壳聚糖的肾靶向性虽然早已为人所知，但是在本发明的研究之前并没有氨基葡萄糖具有肾靶向性的报道及技术启示。

本发明的目的在于提供氨基葡萄糖及其寡聚糖作为小分子药物肾靶向修饰基团的用途。

本发明的另一目的在于提供一种具有较高肾靶向性能的氨基葡萄糖衍生物及其制剂。通过采用小分子氨基葡萄糖及其寡聚糖作为修饰基团，采用共价键来连接药物，从而使药物能够被靶向到肾脏，降低药物在全身其它部位的浓度和副作用，可减低给药剂量和增加疗效。

本发明的技术方案具体为：

本发明提供了一个式(I)的氨基葡萄糖的衍生物，其中A部分的氨基葡萄糖及其寡聚糖作为B部分的小分子药物D的肾靶向修饰基团：

式（Ⅰ）

其中：

m =0、1、2、3、4、5

n=0、1、2、3、4、5、6、7、8；

R1为氢，羟基，氨基，巯基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

R2为氢，羟基，氨基，巯基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

R3为氢，羟基，氨基，巯基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

R4为氢，羟基，氨基，巯基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

R5为氢，羟基，氨基，巯基，烷氧基，乙酸酯基，乙酰胺基；

烷氧基含碳数为1-6。

 

氨基可为游离氨基，也可以是其与酸形成的盐，其中包括盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸以及醋酸，草酸，甲酸，酒石酸等有机酸。