[发明专利]含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,6-二异丙基苯酚（丙泊酚）的衍生物及其制备方法，以及可在制备对动物/人产生镇静催眠和/或麻醉作用的注射型中枢抑制性药物中的用途。

背景技术

丙泊酚（Propofol，化学名：2,6-二异丙基苯酚）是目前临床上广泛应用于全身麻醉诱导、维持以及ICU镇静的药物。其具有起效快、代谢失活快、麻醉后效应轻的特点，自1977首次作出临床报告以来，逐步在全世界范围内得以推广应用。由于丙泊酚在水中的溶解度仅146mg/L，因此，目前世界各国临床上仍在广泛应用的制剂，是按1%丙泊酚、10%大豆油、2.25%甘油和1.2%精制蛋黄卵磷脂配制而成的O/W型乳剂。在美国还加入0.005%依地酸二钠，作为细菌生长的抑制剂。该制剂为白色乳状液体，pH7.0稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不敏感，以氮气封装在安瓿中。但是这种制剂仍有许多缺点，作为一种乳剂，加入的各种稳定剂及增溶剂不可避免地引起一些过敏反应；此类剂型中的大豆油、卵磷脂等容易滋生细菌，必须在严格无菌操作下配制，而且开启后不能储存；较大的油滴可能导致栓塞，引起心脏方面的毒副作用；此类制剂也不能克服丙泊酚亦遭氧化变质的缺点。这些缺点都在一定程度上限制了丙泊酚的使用。

解决丙泊酚上述缺点的化学方法目前已经有一些报道，基本是通过修饰其结构中的羟基，制得一些水溶性前药。但目前制备的此类化合物的结构中还常常包含有一些人体本身不存在的成分，其一旦在体内释放，将引起一些已知或未知的副作用。此外，一些水溶性大的丙泊酚衍生物在水溶液中并不稳定。这些也是限制目前水溶性丙泊酚前体药物开发与应用的制约因素。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物、其制备方法以及用途。该丙泊酚酯类衍生物能克服丙泊酚水溶性差的缺点，进入体内后除可快速释放出丙泊酚外，其余的释放成分大多是人体自身的内源性营养物质，没有明显的毒性。

本发明所说的含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物，结构如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

式（Ⅰ）中的M为H、NH₄或药学中可以接受的碱金属元素或碱土金属元素；n=1~3，m=1~7，x=1/2~1。

上述式（Ⅰ）所述的丙泊酚酯类衍生物中，作为药学中可以接受的碱金属元素或碱土金属元素M，优选为碱金属离子中的Na。

在本发明上述的丙泊酚酯类衍生物中，一种优选的结构是所说式（Ⅰ）中的n=2，m=1。另一种可优选的结构，是式（Ⅰ）中的n=2，m=3。

本发明上述含氨基羧酸酰胺结构的丙泊酚酯类衍生物的基本制备方法，可以按下述步骤进行：

1'：以2,6-二异丙基苯酚，即丙泊酚（Ⅱ）为原料，与二酸或其对应的酸酐反应得到该二酸的2,6-二异丙基苯酚单酯中间体（Ⅲ）；

2'：中间体（Ⅲ）与氨基羧酸或其盐反应，得到相应的目标产物（Ⅰ），反应过程如下：

           （Ⅱ）                                                （Ⅲ）

      

                                （Ⅰ）

式中的M为H、NH₄或药学中可以接受的碱金属元素或碱土金属元素；n=1~3，m=1~7，x=1/2~1。

根据需要，进一步用氨碱或碱金属、碱土金属的碱处理所得到的上述M为H的目标产物，即可将式（Ⅰ）中的M转化为NH₄或相应的药学中可以接受的碱金属元素或碱土金属元素盐的目标产物。此步处理可在以水为溶剂进行，也可以在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行。在用水作溶剂进行处理时，对所得到的盐类化合物形式的目标产物，优选以冷冻干燥方式得到相应的药用盐；在用有机溶剂进行处理时，可蒸除溶剂得到相应的药用盐；在用水与有机溶剂的混合溶剂时，可先减压蒸除有机溶剂，再冷冻干燥得到相应的药用盐。

上述第1'步制备中间体（Ⅲ）的反应，在常用的有机溶剂中及很宽的温度条件下，都可以顺利进行和完成。例如，可以选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯等常见的卤烃、苯、甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、乙醚、三乙胺或吡啶等常用机溶剂中的至少一种作为反应溶剂，在-78℃～溶剂回流温度条件下进行反应。