[发明专利]抗丙型肝炎病毒药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗丙型肝炎病毒药物中间体的制备方法，尤其涉及一种作为抗丙型肝炎病毒药物中间体的烯烃的制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个重大的世界性健康问题。据目前世界卫生组织估计，全球约有1.7亿人(约占全球人口的3％)是慢性感染者，并且有发展成肝硬化或肝细胞癌的危险。因此，迄今HCV感染一直被列为全球抗病毒市场最大的、未能满足医疗需求的部分之一。

从1989年研究人员发现丙型肝炎病毒到2011年5月，全球没有一个针对丙型肝炎的治疗药物。临床上只能用具有广谱抗病毒作用的α-干扰素和利巴韦林治疗丙型肝炎。虽然α-干扰素和利巴韦林的联合用药对治疗丙型肝炎有一定的疗效，挽救了很多丙型肝炎病毒患者的生命，但病人的持续抗病毒应答比例有待提高，不能完全满足临床的需要。2011年5月份，美国食品药品管理局(FDA)先后批准了Telaprevir和Boceprevir用作针对丙型肝炎治疗的药物，这两种药物把病人的持续抗病毒应答比例从α-干扰素/利巴韦林的40％～50％提高到60％～70％，给临床病人带来了更多的治愈希望。但是，由于这两种药物都是比较复杂的多肽分子，开发成本比较高，导致病人的治疗费用也很高。其中，使用Telaprevir一个疗程的价格为22000欧元，而Boceprevir的治疗费用更是高达30000欧元。因此，临床上急需要治愈比例高、治疗成本低的药物。

RG-7128，PSI-938，PSI-7977和INX-189是一批最近开发出来的针对丙型肝炎病毒的核苷类化合物，通过临床实验，这些核苷类化合物具有优异的抗HCV活性，其中PSI-7977对丙肝患者的持续抗病毒应答比例高达97％。这些处于二期临床的药物极有可能在未来的几年内上市，成为治疗HCV重磅级炸弹级药物。

这些核苷类化合物具有比较相近的糖环，其中RG-7128，PSI-938和PSI-7977具有完全一样的糖环，在合成这三个化合物时都要用到一个氟代的内酯环1，而这个氟代的内酯环是通过一个反式的烯烃2经过双羟化、氟代，再环合得到的。而INX-189的糖环3是通过一个顺式的烯烃4经环化和双羟化得到。顺式烯烃2和反式烯烃4是合成RG-7128，PSI-938，PSI-7977和INX-189的关键原料。

现有文献报道合成化合物2的方法主要是通过Wittg试剂和保护的(R)-甘油醛反应，得到反式烯烃2。该方法的优点是，反应的选择性好，产物的反式比例很高(大于95％)。但是由于反应要用到分子量很大的三苯基膦做原料，从原子经济学方面考虑是很不合算的；而且反应过程中有等摩尔量的副产物氧化三苯基膦产生，该物质不溶于水，难于和产物分离，造成产物分离纯化的困难，不适合大规模生产。

因此，有必要提供一种选择性高，成本低，并适用于大规模生产的制备上述反式烯烃2和顺式烯烃4的方法。

发明内容

本发明提供一种上述反式烯烃2和顺式烯烃4的高选择性制备方法，所述方法采用霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)，该方法采用磷酰酯与醛在金属盐及有机碱的作用下发生反应，从而高选择性地得到反式烯烃2或顺式烯烃4。

所述的互为异构体的反式烯烃2和顺式烯烃4的制备方法具体为：将磷酰酯、金属盐及有机碱溶解于溶剂中，得到反应溶液；将所述醛溶解于有机溶剂中，形成醛的有机溶液；在搅拌的条件下，将所述醛的有机溶剂加入至所述反应溶液中，并搅拌使得磷酰酯与醛在金属盐及有机碱的作用下发生反应，得到反应混和物；对所述反应混合物进行处理，从而得到纯度较高的反式烯烃2或顺式烯烃4。具体反应式为：

其中，R1可以为甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-。

R2可以为甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、异丁基(i-Bu)、1-戊基(1-Pentyl)、2-戊基(2-Pentyl)或3-戊基(3-Pentyl)。