[发明专利]甲磺酸桂哌齐特晶型II及其制备方法

说明书

该申请为发明名称为“甲磺酸桂哌齐特晶型及其制备方法”，申请号为2008102278637的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸桂哌齐特晶型及其制备方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特是桂哌齐特的马来酸盐，在中国上市的剂型主要为注射液。马来酸桂哌齐特具有扩张脑血管和促进神经细胞营养代谢的双重作用，近两年在国内已开始应用于心脑血管的治疗。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量，能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环，可通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

桂哌齐特的结构中有一顺反异构的双键，在长期的存放过程中，其顺式异构体含量会明显升高，而该顺式异构体具有较大的毒性，给药品生产、原料药的储藏和运输带来了极大的不便，且对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。

专利申请“桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法”(申请号：200710096248.2)中得到一种甲磺酸桂哌齐特，结构式如下：

其在水中的溶解度较马来酸桂哌齐特要大，其稳定性也比马来酸桂哌齐特要好，特别适合制成注射液，符合桂哌齐特的用药剂型，虽然上述提到的甲磺酸盐的药物安全性影响减小了，但药物安全性问题还是存在，原料甲磺酸桂哌齐特为无定形粉末，化学性质不稳定，它的结构中有一顺反异构的双键，在长期的存放过程中，其顺式异构体含量会明显升高，而该顺式异构体具有较大的毒性，给临床应用带来一定的风险。因此，有必要进一步提高甲磺酸盐的稳定性，使药物安全性影响降到最低限度。

发明内容

本发明针对上述领域中的缺陷，提供甲磺酸桂哌齐特的不同晶型，其在水中的溶解度有所提高，原料稳定性好，提高了药物安全性。

同时提供甲磺酸桂哌齐特晶型的制备方法。

甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征还在于：其DSC中熔化吸热峰转变在244℃，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.1±0.2，17.1±0.2，22.8±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征还在于：其DSC中熔化吸热峰转变在245℃，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.7±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.0±0.2，25.7±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征在于：为甲磺酸桂哌齐特二水合物，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2，11.5±0.2，17.2±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征还在于：为甲磺酸桂哌齐特二水合物，其DSC中熔化吸热峰转变在246℃，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在16.4±0.2，18.0±0.2，20.2±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2处有特征峰。

甲磺酸桂哌齐特晶型I的制备方法，将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF中的一种或多种溶剂中微热溶解，溶剂挥发后得到晶体，其中溶质与溶剂的比例为1g∶40-80mL，或者将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇、乙二醇单甲醚中微热溶解，再将溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中，析出晶体，其中溶质与溶剂的比例为1g∶10-40mL，溶液滴加时，溶液与溶剂的比例为1mL∶30-60mL。