[发明专利]一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法。

背景技术

氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。

氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149～153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]_D²⁵＝+18.5～+21.5°(无水乙醇)。

关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化，氨化，乙酰化，羟醛缩合，异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。

从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50％，使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。

发明内容

本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。

本发明所述的制备方法如下：

以苯甲醛为起始原料，经与2-硝基乙醇进行不对称Henry反应，得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氢化将硝基还有为氨基得(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇转化为氯霉素已有文献(Boruwa，J.；Borah，J.C.；Gogoi，S.；Barua，N.C.Tetrahedron Lett.2005，46，1743)报道，但需通过酰化将化合物中的羟基和氨基保护起来，硝化后再脱去乙酰基，我们通过实验发现，将(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇溶于浓硫酸后冷却，然后加入硝酸可得相应的硝基物(IV)，随后将氨基二氯乙酰化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在四步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞98.0％。工艺路线如下：

催化剂配体的结构如下：

其制备按文献(Ma，K.；You，J.Chem.Eur.J.2007，13，1863)方法

根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0％，总收率50％左右。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：

1)原料易得和价廉，氯霉素从原来的对硝基苯乙酮换成苯甲醛，使原来成本大大降低；

2)合成路线短，虽然文献(Loncaric，C.；Wulff，W.D.Org.Lett.，2001，3675)报道过氯霉素的四步合成路线，但所用试剂有对硝基苯甲醛，苄胺和重氮乙酸乙酯，价格相对昂贵，还具有一定危险性。

3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用，解决了工业化生产中的大量三废问题。

本发明氯霉素的制备方法，其特征在于由(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到氯霉素(结构式I)。

结构式I

(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。

硝化反应温度-40～10℃，在浓硫酸与硝酸的混合液中进行。

(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。

催化氢化以钯碳为催化剂。优选是10％钯-碳催化剂。

苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇。

手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在二氧六环中制备。

铜盐优选是Cu(OTf)₂，手性催化剂配体优选是：2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶。

具体实施方式：

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。