[发明专利]瑞格列奈中间体的合成工艺改进

说明书

技术领域

 本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含氮杂环化学技术领域。

背景技术

瑞格列奈（Repaglinide），化学名为(S)-2-乙氧基-4-2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，其结构式如下：

其属于甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种口服降糖药，能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍药物有协同作用。既可以作为一线抗糖尿药物单独应用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病提供一种新的手段。

美国专利US5312924公开了几种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括使式c化合物和式b化合物在N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基二亚胺(DCC)或三苯基膦/四氯化碳和三乙胺存在下进行反应，制得瑞格列奈酯（式a化合物），其经水解即可得到瑞格列奈，

, ，

其中R为保护基。

N,N’-羰基二咪唑价格昂贵，对湿气高度敏感，并且产率通常很低（50%-66%）；使用三苯基膦/四氯化碳混合使用导致不纯的产物，必须进行色谱法纯化法或重结晶操作来制得所需纯度的瑞格列奈，而且四氯化碳对生态系统和人类健康有害；使用DCC会产生副产物二环己基脲（DCU），DCU在大多数有机溶剂中溶解度小，混在产物中很难除去，只有通过重复结晶产物来除去，导致循环时间和生产成本增加，且DCC会使产物式a化合物产生较大程度的消旋。

PCT专利申请WO2003027072在上述专利的基础上进行了改进，反应试剂为特戊酰氯/碱，但其报道的反应收率仅为73%，而且其所使用的试剂会导致外消旋化，为此需要额外的纯化步骤，增加工业负担。

基于上述缺点，现有技术方法不适合以商业规模操作制得瑞格列奈，所以需要一种改进的和商业上可行的方法，以解决与现有技术方法中相关的问题并且使之适于大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术中合成收率低，副产物很难除去，产物容易消旋化，不宜于实现工业化的缺点，本发明采用新的技术方案，对现有的合成工艺进行了改进，提供了一种新的用于合成瑞格列奈乙酯的合成工艺，具体方案如下：

一种制备具有下列式a结构化合物或其酸加成盐的合成工艺，由具有下列式b结构的化合物和具有下列式c结构的化合物或其盐在碱和缩合剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮（DEPBT）或叠氮磷酸二苯酯（DPPA）作用下制备得到，

，，

其中R为羧基保护基；

优选的，R为甲基，乙基，叔丁基，苄基，对-硝基苄基，对甲氧苄基等。

所述碱选自有机碱和无机碱，其中所述有机碱优选为胺类，所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶；其中所述无机碱优选为碱金属碱，具体可以为碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。

所述式a结构化合物的酸加成盐，可以为有机酸和无机酸加成盐，具体可以为但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐以及酒石酸衍生物。

所述式b化合物与所述式c化合物的摩尔用量比为1：（1～1.2），优选为1：1；

所述式b化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～2）；

所述式b化合物与所述缩合剂的摩尔用量比为1：（1～2）；

上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，烃类，腈类，环醚类，脂肪醚类，酮类等以及他们的混合物。例如所述醇类溶剂具体可以为但不限于：甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类溶剂可以为但不限于：乙酸乙酯；所述烃类溶剂可以为但不限于：甲苯，苯，氯苯，二甲苯；所述腈类溶剂可以为但不限于：乙腈；所述环醚类溶剂具体可以为但不限于：四氢呋喃，二噁烷；所述脂肪醚类溶剂可以为但不限于：乙醚，丙醚，丁醚；所述酮类溶剂可以为但不限于丙酮，甲基异丁基酮；反应溶剂也可为上述任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。例如，当反应溶剂为甲醇时，选定的反应温度为15～60℃。

具体的，通过本发明描述的方法制备得到的具体的式a化合物是具有下列式a-1结构的化合物或其盐：