[发明专利]罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及罗氟司特的一种晶型化合物，还涉及所述晶型化合物的制备方法、包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种使呼吸困难的严重肺部疾病，其症状可包括气短、慢性咳嗽和过多痰。一次患病可能持续几周，并导致肺功能衰退，增加死亡风险，而且可能伴有严重焦虑。美国心、肺和血液研究所的研究结果表明吸烟是COPD的主要病因；在美国，由疾病导致死亡排名第四位的死亡原因即为COPD。

COPD的常规治疗方法基本上是通过吸入用抗胆碱能药和吸入用β2-肾上腺素能受体激动剂进行支气管扩张的缓解症状治疗，然而皮质类固醇对于COPD并不像对哮喘那样快速有效。另一类用于治疗炎症性呼吸系统疾病的药物是以磷酸二酯酶(PDE)抑制剂为代表的，特别是磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂，现已被广泛研究。PDE4是参与免疫、炎性和呼吸道平滑肌细胞中cAMP代谢的主要酶，由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。近来，选择性抑制PDE4已被确定为一个新的治疗靶点，PDE4抑制剂在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双重作用及抑制LPS所致血清TNF-α的增加(从而降低肺损伤和死亡率)和阻止细胞素的释放从而减弱多形核中性粒细胞(PMNL)的作用。

第一代PDE4抑制剂(如Rotlipram)因有胃肠副作用，而限制了其临床应用。PDE4存在两种形式的同工酶，即HPDE4和LPDE4，对前者的抑制会导致胃肠不良反应，而对后者的抑制则可产生预期的治疗作用。基于此，目前开发出第二代PDE4抑制剂对于LPDE4具有较高的亲合力，用于治疗哮喘和COPD而表现出较小的胃肠不良反应。

罗氟司特是最具代表性的第二代PDE4抑制剂，它具有良好的疗效和安全性，被用于治疗COPD、哮喘和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。美国FDA证实罗氟司特每日一片能减少严重的COPD急性发作频率，减缓症状恶化。

公开号为WO2005026095A1、WO2004080967A1、US2009171096A1、和CN101490004A的专利文件均公开了罗氟司特的合成制备方法，但目前为止尚未有相关晶型数据的文献报道及专利公开。

发明内容

由于目前罗氟司特的给药途径为口服，而且该化合物本身水溶性很差，口服溶出度比较低，其晶型及粒度对于其药用价值具有很重要的意义，故此我们对罗氟司特晶型投入大量精力进行了研究，从而发现并制备了目前从未公开报道的一种罗氟司特新晶型，用该新晶型制备的片剂具有良好的溶出度。因此，本发明的一个目的是提供一种新的罗氟司特晶型化合物，本发明的另一个目的是提供所述晶型化合物的制备方法，本发明的再一个目的是提供所述晶型化合物在制备治疗COPD及哮喘的药物中的应用，本发明的又一个目的是提供含有所述晶型化合物的药物组合物及其应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供了一种罗氟司特晶型化合物，其中，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.58°±0.2°和22.40°±0.2°；优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.66°±0.2°和24.72°±0.2°；更优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：21.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.42°±0.2°、25.42°±0.2°、26.86°±0.2°和28.40°±0.2°；最优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱如图2所示。

进一步，根据前述的晶型化合物，其中，所述晶型化合物的单晶晶胞参数为：α＝90deg；β＝92.736(2)deg；γ＝90deg；晶胞体积晶胞内分子数Z＝12；晶体尺寸0.24×0.20×0.16mm。

另一方面，本发明提供了制备上述罗氟司特晶型化合物的方法，其中，所述方法包括：将罗氟司特粗品溶于有机溶剂中，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入水，冷却，析出晶体，过滤后真空干燥。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述有机溶剂的体积与罗氟司特粗品的重量之比为：4～20ml∶1g。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述滤液中加入水的量为有机溶剂量的10～50vol％；优选10～20vol％。