[发明专利]一种二元酯酸化合物的合成方法

说明书

技术领域  本发明属于制药技术领域，涉及一种二元酯酸化合物的合成方法，具体的说，是一种具有对称结构的二元酯酸化合物(即DP-BAPTA-99)的合成方法，该化合物对治疗脑中风等疾病有效。

背景技术  DP-BAPTA-99是新的化合物，是一种具有对称结构的二元酯酸化合物，在本申请文件中，称其为“化合物D”，其分子结构式如下：

分子式C₄₂H₆₄N₂O₁₂，分子量788.96。

化合物D是一种用于治疗中风的多靶向药物，可治疗中风患者的一系列脑损伤，当前正在开发用于保护脑部神经细胞免受急性缺血性中风引起的损伤的药物，它属于膜活化螯合剂，该化合物独特之处在于它在水相环境中，例如血液和体液中缺乏金属离子螯合能力，其活性的发挥需依赖细胞膜的激活，而它对脑细胞膜的选择性使其心脏毒性也很小，可能通过抑制细胞凋亡而起神经保护作用，后续有望开发的适应症还包括心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤等。

药学上通常使用其钠盐形式，如化合物D的二钠盐，其结构式如下：

国际申请公开WO99/16741公开了化合物D的化学结构式及其合成方法，中国专利申请CN102030670A也公开了化合物D合成方法，其合成路线如下：

该合成方法有以下不足之处：1、缚酸剂二异丙基丙胺选择苛刻，价格高，二异丙基丙胺国内供应来源极少，主要靠进口；2、酸酐反应中的催化剂吡啶，价格高、毒性强，并且具有强烈的恶臭，污染操作环境，且不易清除臭味；3、反应过程中有多个易制毒化学品，例如乙酸酐、乙醚等第二类易制毒化学品，受国家管控，增加了采购与管理成本；4、反应控制难，条件苛刻，需要90℃，甚至120℃的加热反应，操作时的可控性差，并且高温下生成的有关物质会增高，中间体产物难以纯化；5、合成周期较长，中国专利申请CN102030670A中第一步140℃反应24h，第三步回流反应20h；6、酸酐开环进行酯化反应时，对于物料配比及反应条件控制难度较高，易于生成的杂质较多，难于纯化，影响产品纯度和质量，尤其在工业化放大生产时的难度更大。

本发明的目的是提供一种反应温和、原料易得、易于操作控制、成本低、纯度高的化合物D的合成方法。

发明内容  本发明解决上述问题所采用的技术方案是，化合物D的合成方法，它包括通过式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物进行反应得到化合物D，反应式如下：

其中，化合物(I)是通过以下方法得到：2，2’-二氨基二苯氧基乙烷(CAS号：52411-34-4，本发明称其为化合物(III))与溴乙酸乙酯反应得到化合物(IV)，化合物(IV)通过碱水解反应，得到化合物(I)，反应式如下：

其中，化合物(II)是通过以下方法得到：乙二醇与钠、1-溴辛烷反应得到化合物(V)，化合物(V)进一步与溴乙酰氯反应得到化合物(II)，反应式如下：

溴乙酰氯通常由溴乙酸和氯化亚砜反应而得到。

进一步的，一种化合物D的合成方法，其特征在于它的反应式包括如下：

第一步，化合物(III)与溴乙酸乙酯反应，生成化合物(IV)：

其中，优选反应的溶剂为乙腈，以碘化钠作催化剂，以三乙胺、二异丙基乙胺或二异丙胺作缚酸剂。具体的，缚酸剂三乙胺、二异丙基乙胺或二异丙胺用量为化合物(III)的1-6倍摩尔量，优选3或4倍；反应温度为35-75℃，优选45-60℃，例如50℃；溴乙酸乙酯的用量为化合物(III)的2-6倍摩尔量，优选2.5、3倍或4倍；

第二步，化合物(IV)通过碱水解反应，得到化合物(I)：

其中，水解反应所用的碱选自KOH或NaOH；具体的，反应温度为35-75℃，优选45-50℃；

第三步，化合物(I)与化合物(II)反应，得到化合物化合物D：

其中，优选反应的溶剂为乙腈，以三乙胺或二异丙基乙胺作缚酸剂。具体的，缚酸剂三乙胺或二异丙基乙胺用量为化合物(I)的2-6倍摩尔量，优选3-4倍摩尔量；反应温度为35-75℃，优选45-50℃；化合物(II)的用量为化合物(I)的2-6倍摩尔量，优选3-4倍；

其中，所述化合物(II)是通过化合物(V)与溴乙酰氯反应得：