[发明专利]拉氧头孢钠中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及拉氧头孢钠中间体的合成方法，即[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯的制备方法。用以解决氧头孢烯母核合成过程中的关键反应步骤，具体应用到6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯开环脱硫得到[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯的反应过程。

其反应过程如下：

背景技术

拉氧头孢钠系完全人工合成品，结构与头孢菌素相似，但母核中S为O所代替，系氧头孢烯（oxacephem）类，其作用机制、抗菌谱与其它第三代头孢菌素有些相似，对β-内酰胺酶稳定。

拉氧头孢钠合成的关键是得到S被氧取代的母核，目前国外实现制备氧头孢烯母核的反应过程中，主要的反应过程均是由6-APA为原料，6-APA → 保护氨基 → 保护羧基 → 氧化4位硫原子得到中间体6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯（化合物1），再经高温开环脱硫得到母核的重要中间体[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯（化合物2）。而脱硫剂的选择常有三甲氧基膦、三丁基膦两种物质。

但在实际试验中发现，采用三甲氧基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与1.2-二氯乙烷，反应进行10个小时三步残留达到1.0%以下，收率达到75%以上。核磁确定的结构是目标产物，但是质谱显示的结果分子量是比目标产物的分子量多16，判断此步反应破环后是硫参与形成了一个新的五元环，而非氧成环。前者是合成头孢类抗生素的中间体，后者是合成氧头孢类抗生素的中间体。因此，三甲氧基磷做脱硫剂在此反应中达不到脱硫的效果。

而采用三丁基磷做脱硫剂，溶媒是甲苯与1,2-二氯乙烷的混合物，回流温度是100℃，同时加入分水装置，反应3.5小时，残留达到2%左右，随着反应时间的延长，副产物增多。用甲醇结晶，收率40%左右，纯度达到97%以上，产物经核磁和质谱表征后证明是目标产物。但由于三丁基膦具有强还原性，遇高热、明火或与氧化剂接触，有引起燃烧的危险；同时由于分水装置的加入使得反应的不可控性增加，且收率低，生产成本高。这些缺点使得该反应不适合应用于工业化生产。

发明内容

本发明目的是克服上述脱硫剂在工艺过程中的不足，采用一种新的脱硫剂——三苯基磷，并在苯类和烷烃类混合溶媒中回流反应，通过混合溶媒结晶，除去副产物，再以醇类为结晶体系达到实现合成[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯的目的。其反应如下：

为实现本发明目的，这种拉氧头孢钠中间体制备方法其特征包括如下步骤：

a、将6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯和三苯基磷以1:0.5～0.7的重量份数比加入苯类和烷烃类溶媒组成的混合溶液中后，在80～105℃的回流温度下进行反应；

b、当上述反应6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯的残留≤1.0%时，在50～60℃下减压浓缩，再于浓缩物中加入乙腈和醇类的混合溶媒，充分搅拌后降温到0℃以下养晶8～10小时；

c、过滤除去生成的杂质三苯基硫磷，再用醇类溶媒洗涤滤饼，然后合并滤液和洗液；

d、将上述合并液在40～50℃下减压浓缩，然后在浓缩物中加入醇类溶媒，升温到40～50℃充分搅拌溶解，然后再降温到10～15℃下析晶；

e、上述析出的结晶经过养晶8～12小时后过滤，40～60℃真空干燥5～6小时后，制得本发明产物[1R-[1a,5a]]-3-甲基-2-（7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基）-3-丁烯酸二苯甲酯。

上述步骤a 中化合物1即6-β-苯甲酰胺-4-氧代-青霉烷酸二苯甲酯与反应溶媒混合溶液的重量份数比为1:8～13；苯类溶媒和烷烃类溶媒的重量份数比为1:0.15～0.3。

上述步骤b中乙腈和醇类溶媒的重量份数比为1:0.8～1.3。

本发明具有以下优点：

1、由于选择了三苯基膦取代了毒性危害大的三丁基膦脱硫剂，生产设备上取消了不易控制的脱水装置，简化了生产设备，利于工业化生产。