[发明专利]注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂，同时还涉及一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，按该发明制备的注射用兰索拉唑冻干粉针剂在临床上可用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后的第二个质子泵抑制剂型的抗溃疡药，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。本品由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(H⁺/K⁺)-ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。在临床上主要用于：①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤。

本发明所述的兰索拉唑(国外商品名为)的化学名为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。具有如下的化学结构式：

该药物为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气也易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，且在酸性溶液中易转变成亚磺酸胺衍生物，因而本品不宜直接口服，需将其制备成肠溶制剂后使用或制备成注射剂使用。由于其水溶液也不稳定，不能高温灭菌，因而只能制备成粉针剂使用。

由此可见，为了满足口服疗法不适用的患者需求，只宜将其开发成粉针剂使用，但必须首先解决该产品在水溶液中的溶解性、稳定性及复溶性等问题。

据报道，采用常规处方和工艺制备的兰索拉唑冻干粉针剂在复溶时其可见异物和不溶性微粒均偏高，特别是在临床使用过程中和大输液配伍时会有大量细小微粒出现，因而引起毛细血管阻塞和静脉炎，影响了临床用药安全。美国FDA批准上市的兰索拉唑冻干粉针剂(商品名为I.V.)规定了本品在临床使用时必须通过1.2um的一次性的微孔滤膜过滤器进行过滤以除去所产生的不溶性微粒，这样使用不很方便，同时也增加了使用成本。

日本专利JP 2005200409(A)首先公开了“一种兰索拉唑注射剂”采用兰索拉唑30m，甘露醇(赋形剂、骨架)60mg和葡甲胺(稳定剂)10mg组成的冻干粉针剂，并证明了处方中加入1-15mg的EDTA二钠络合剂可以增加其复溶效果，降低复溶时不溶性微粒数目。但该专利并没有研究静脉注射剂处方中加入EDTA二钠络合剂在临床使用时可能产生的风险。而EDTA在静脉注射会明显降低使用者的血钙。

中国专利CN1660091(申请号：200410036486.0)公开了“兰索拉唑可供注射的冻干组合物及其制作方法”：其处方组成为兰索拉唑30-60份，辅料中助溶剂2-20份、稳定剂碱性氨基酸5-50份，水0.3-8.5份。所用的稳定剂碱性氨基酸为精氨酸，可以使兰索拉唑沉淀析晶的时间延长，在生产全过程中不出现析晶，以提高产品质量。但据文献报道精氨酸在碱性条件不稳定，容易分解形成有毒的尿素，从而增加临床使用中的不良反应。

中国专利CN1660092(申请号：200410065853.X公开了“注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法”：其处方组成为兰索拉唑钠10～50、赋形剂甘露醇5～50、pH调节剂磷酸二氢钠5～50、抗氧化剂亚硫酸氢钠5～50。试验表明，该处方工艺并没有解决兰索拉唑生产及使用过程中的稳定性问题，同时因加入抗氧化剂亚硫酸氢钠也会增加静脉注射时的不良反应。

中国专利CN1709248(申请号：200510040368.1)公开了一种含有乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其盐的兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法。由活性成分兰索拉唑、稳定剂EDTA、赋形剂、pH调节剂、注射用水配制而成，其原料各组分的重量份配比为：兰索拉唑1、稳定剂0.05-0.5、赋形剂1-10、pH调节剂1-2、注射用水余量，该处方工艺存在的问题与日本专利JP 2005200409(A)类似。

中国专利CN101057846(申请号：200610025754.8)公开了“注射用兰索拉唑及其制备方法”，它包括：(1)10-50重量份兰索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氢氧化钠；(4)20-100重量份甘露醇。该处方工艺也没能解决溶液的稳定性和复溶的问题。