[发明专利]一种制备安立生坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别涉及一种制备安立生坦的方法。

背景技术

安立生坦(Ambrisentan)是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，于2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，其结构如式I所示：

式I

目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与波生坦和西他生坦相比，安立生坦在2项完成的III期临床试验中显示出对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。而西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致患者死亡，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。

美国专利US5932730公开了安立生坦及其类似物，二苯甲酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠催化下制得3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯。3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯在BF3/Et2O存在下与甲醇反应得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯。酯水解后经L-脯氨酸甲酯拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，而关于该中间体如何制得安立生坦却没有具体报道。

中国医药工业杂志2010，41(1)，1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分制得的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。

WO2010070658A2报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，羧基经酯化后与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合，再经水解制得安立生坦。

已有报道的安立生坦合成方法在操作上较为繁琐，都是通过拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸来构建手性，所采用的拆分剂较为昂贵，缩合步骤中氨基锂的使用也给生产安全带来隐患，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备安立生坦的方法，该方法安立生坦收率约为30％，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产，具有良好的应用前景。

本发明提供的一种安立生坦的制备方法，以(S)-苯乙胺为拆分剂与式II所示化合物在特定溶剂中成盐，重结晶得到安立生坦(S)-苯乙胺盐，再通过酸游离制得结构如下式I所示的安立生坦。

式I                                 式II

安立生坦(S)-苯乙胺盐¹HNMR如下：

¹HNMR(DMSO)δ：1.31(d，3H)，2.32(s，6H)，3.39(s，3H)，4.03(s，2H)，4.08(d，1H)，6.16(s，1H)，6.85(s，1H)，7.15-7.39(m，15H)，其结构式如下：

本发明结合J.Med.Chem.1996，39，2123-2128和Organic Process Research & Development 2001，5，16-22中报道的方法，以二苯甲酮为起始原理来制备式II所示的化合物。

作为优选，(S)-苯乙胺与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的摩尔比例为0.5～1.5∶1，最优选为等摩尔反应。

作为优选，所述成盐溶剂为醇类溶剂，最优选为甲醇。

作为优选，所述结晶溶剂可以选自酯类溶剂、醇类溶剂，最优选为乙酸乙酯、异丙醇或其混合溶剂。

其中，重结晶后的盐用酸游离得到(S)构型的安立生坦。具体的用酸性水溶液如盐酸水溶液游离，再用有机溶剂如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚提取得到(S)构型的安立生坦。