[发明专利]一种对热稳定的青蒿固体分散组合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种对热稳定的青蒿固体分散组合物及制备方法，所述的固体分散组合物包含有至少一种有效量的青蒿衍生物、抗氧剂、固体分散材料，其中抗氧剂为硫脲。本发明的固体分散组合物，对热稳定性明显提高，30度条件下可保存12个月以上。

背景技术

疟疾作为最凶险疾病之一仍在全球（尤其在热带地区）广泛流行，威胁人类的健康，形势严峻。随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次；其中90%发生在非洲，约7%发生在印度、巴西、斯里兰卡、东南亚、哥伦比亚和所罗门群岛，死亡人数超过100万，绝大多数是非洲5岁以下的儿童；疟疾严重威胁着发展中国家的经济发展。

青蒿素类药物作用强，快速产生疗效（快速减少原虫体，缓解症状），有效抗多重抗药性的恶性疟疾，对病人有较好耐受，有效减少配子体的携带（有效地降低疟原虫的耐药性）。这类药物从发现至今没有疟原虫产生耐药性。WHO推荐使用青蒿素药物与其他类药物联合治疗疟疾，简称ACT疗法，作为一线抗疟药。

青蒿类药物即青蒿衍生物包括：青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸。其化学结构如下：

青蒿类药物大多对热不稳定，因其分子结构中都含有的过氧桥键，高温下易断裂。Frans Herwig Jansen等（The pharmaceutical death-ride of dihydroartemisinin Jansen Malaria Journal 2010, 9:212）报道市售双氢青蒿素哌喹片最初含量测定为99.2%，在40℃相对湿度75%条件下放置一个月含量下降到88.6%，Richard K.Haynes等（Artesunate and Dihydroartemisinin (DHA):UnusualDecomposition Products Formed under Mild Conditions and Comments on the Fitness of DHA as an Antimalarial Drug  ChemMedChem 2007, 2, 1448 – 1463）也报道了在非洲销售的来自欧洲、印度或者中国的双氢青蒿素片中的药用活性物含量远远低于说明书剂量，仅有78%也报道了在非洲销售的来自欧洲、印度或者中国的双氢青蒿素片中的药用活性物含量远远低于说明书剂量，仅有78%。双氢青蒿素片或复方片剂说明书的贮藏条件都写明需在阴凉干燥处保存，给双氢青蒿素片或其复方片的使用及贮藏带来不便。为保证青蒿类药物的有效性，需一种对热较为稳定的，在较高的温度下，一定时间内，有关物质及含量等各项指标均匀符合国家药典的青蒿制剂，特别是双氢青蒿素制剂。

等（Improvement of the dissolution rate of artemisinin                                                by means of supercritical fluid technology and solid dispersions ，International Journal of Pharmaceutics ，Volume 254, Issue 2, 26 March 2003, Pages 173-181）公开了一种青蒿素的固体分散剂。经研究发现其青蒿素的稳定性也不太好，因此，需要一种更稳定，更适合较热非洲的环境储存的青蒿素衍生物组合物。

本发明人在进行了大量实验后，发现将青蒿素或其衍生物如双氢青蒿素制成固体分散体并添加一定量的抗氧剂后，对热稳定性明显提高，特别是加入抗氧剂硫脲后更明显。加速实验（温度：30⁰C，湿度：75%）12个月，各项指标符合中国药典要求。本发明的青蒿固体分散制剂，稳定性好，其制备方法简单，可操作性强，易于大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种对热稳定的固体分散组合物，该组合物含有至少一种有效量的青蒿衍生物、抗氧剂硫脲、固体分散辅料。

本发明的固体分散组合物，其中，青蒿衍生物与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10。

本发明的固体分散组合物，双氢青蒿素与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10。