[发明专利]一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及合成第二代紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法，具体涉及，以10-脱乙酰基巴卡丁III(I)为起始原料合成XRP6258(V)的一种新方法，所述方法具有制备过程效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作等优点，适于大规模的生产制备XRP6258。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)及其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是当今世界抗肿瘤药物的明星分子，其在临床上主要用于治疗卵巢癌、食管癌、尿路转移上皮癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色实体瘤及其它一些实体瘤，特别对治疗转移性卵巢癌、乳腺癌疗效显著，已被公认为非常有发展前途的抗癌新药。然而，紫杉醇与其它化疗药物一样，其对于多药耐药(MDR)肿瘤几乎无活性，因而，开发对于多药耐药肿瘤仍然保持疗效的紫杉烷类抗癌药物迫在眉睫。

所述的Cabazitaxel(XRP6258)是由法国Sanofi-Aventis公司投资研发的紫杉烷类化合物，其结构特点是将多西他赛的C-7、C-10位羟基双甲醚化修饰。Cabazitaxel是P-糖蛋白弱的作用底物，因而比紫杉醇和多西他赛更容易穿越血脑屏障(BBB)。2010年6月，Cabazitaxel因其疗效卓越顺利通过III期临床研究获FDA优先审核批准上市，作为首选地治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物，也用于对多西他赛无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者。临床研究显示XRP6258用药可以明显延长肿瘤患者的存活时间，带给患者更多的治疗机会。有研究对755名曾使用多烯紫杉醇的患者进行XRP6258的安全性及有效性临床研究，结果显示平均存活时间达到15.1个月，明显的延长了病人的存活时间。除前列腺癌以外，XRP6258也可能成为治疗其他恶性肿瘤的新选择。

目前，XRP6258的半合成方法已有报道，主要有两条合成路线：

(1).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，以碘甲烷或硫酸甲酯为烷基化试剂，以氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LiHMDS、NaHMDS等试剂为碱，一步完成C-7位与C-10位羟基双甲醚化(WO9925704)：

该方法的缺点是母核的C-7位与C-10位羟基的双甲醚化转化率很低，这是由于C-7位羟基在强碱作用下很容易发生反羟醛缩合的差向异构化反应，从而导致C-7位羟基烷基化难以进行，多数收率很低(10％～20％)，而且反应体系复杂，专利中都是采用制备液相分离，不适于工业化大规模地制备XRP6258。

(2).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，先以吡啶作溶剂，与过量的三乙基氯硅烷(TESCl)反应制备7-OH与13-OH同时被三乙基硅保护的中间体6258-A，接着以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成10-OH甲醚化产物6258-B，脱除C-7位与C-13位硅醚保护基，再以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成7-OH甲醚化产物6258-D，最后与侧链对接并脱保护得到XRP6258(WO9630356)：

该方法的缺点是路线过长，且母核的C-7位羟基甲醚化转化率低，总收率低于10％，不适于工业化大规模的制备XRP6258。

上述两种制备XRP6258的方法存在收率太低，纯化困难(多步柱层析)、合成路线太长等缺陷，在一定程度上限制了工业上大规模的制备及应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法，本方法效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作，适于大规模的生产制备制备第二代紫杉醇类抗癌新药XRP6258。

本发明的制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法，按以下反应式，以高的区域选择性得到10-脱乙酰基巴卡亭III(I)的C-7和C-10位羟基甲硫亚甲基(MTM)化同时C-13位羟基氧化的关键中间体(II)，然后将其C-13位羰基还原得到母核中间体(III)，再与各种类型的侧链进行对接得到对接产物中间体(IV-1)和(IV-2)，接着先脱除其双甲硫基后脱除侧链保护基或者先脱除其侧链保护基后，脱除母核的双甲硫基，得到产品Cabazitaxel XRP6258(V)；

具体而言，本发明的制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法，包括以下步骤：