[发明专利]磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法

说明书

本申请是申请日为2005年10月26日的第200580052421.8号发明名称为“磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有改善的物理性质的磺基烷基醚环糊精衍生物以及其制备方法。

背景技术

组合物的非化学的物理性质可以显著地改变特定物质的工艺过程中的(in-process)操作(handling)和性能，并可能改变其体外或者体内性能。换言之，具有一种物理性质的给定化学组合物可能适于吸入；而具有另一种不同的物理性质的相同的化学组合物可能不适于吸入。同样地，具有一种物理性质的特定的赋形剂可能比具有另一种不同的物理性质的相同的赋形剂更适于压片。

例如，不同的物理形式的物质用作干粉吸入载体的适用性将根据各种物理形式的所述物质的非化学的物理性质而不同。通过吸入传递药物允许药物在呼吸道的不同的部分例如咽喉、气管、支气管以及肺泡沉积。通常，粒径越小，颗粒将更长地保持悬浮在空气中，并且药物可以沿呼吸道被传递到更远的部分。使用喷雾器、计量剂量吸入器(MDI)、或者干粉吸入器(DPI)通过吸入传递药物。

干粉吸入器将粉末药品以气溶胶形式提供至患者。为了产生气溶胶，静态的粉末必须流化并且被挟带入患者吸入的气流中。粉末受到许多的内聚力和粘附力，如果是这样粉末要被分散就必须克服这些力。流化和挟带要求输入能量至静态的粉末床。载体颗粒的粒径、形状、表面形态和化学组成会影响气溶胶分散。更小的载体大小和增加比例的微粒通常观察到药物分散和沉积增加。拉长的载体通常增加气溶胶分散性和药物FPF(细颗粒部分)，可能是由于增加了在气流曳力中的持续时间。具有光滑表面的载体产生更高的可呼吸的部分。低可呼吸的部分自具有宏观表面糙度或者光滑表面的载体获得，而高可呼吸的部分自具有微观的表面糙度的载体获得，其中更小的接触面积和减少的药物粘附发生在所述微小的表面突出处。因此对于干粉吸入器制剂而言，载体颗粒的大小应该基于这些相关的性能特征之间的平衡选择。具体地说，颗粒间力应该使得所述药物颗粒附着于载体(以有助于混和、均匀性，并允给药物被挟带入所述吸入气流中)，还应该允许所述微细药物颗粒自所述较粗糙的载体颗粒分离从而促进向肺部的传递。有鉴于此，不同的物理形式的已知固体载体乳糖可能适于或者可能不适于干粉吸入。

物理形式对赋形剂性能的大概的影响对用于制备如片剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、膜剂、叠层剂(laminate)、丸剂、散剂、小珠、颗粒剂、栓剂、油膏、乳膏等剂型的其它药物学方法也成立。换言之，一种赋形剂将需要制备为不同的物理形式以使其更适于特定的用途。对于通过压缩制备片剂，例如赋形剂将优选具有改善的流动性。良好的流动特性对于促进压片机或者胶囊灌装机中的操作和处理是合意的。视所述赋形剂在片剂中的作用而定，所述赋形剂将也具有在特定范围之内的可压性。如果赋形剂将要用于可构建(constitutable)的液体制剂，则当被放入液体中时所述赋形剂将优选不结块并且将完全地、迅速地溶解。即使这些中有许多是固体赋形剂中非常需要的特征，但很难获得任何一种具有所有的这些特征的赋形剂。尤其因为该原因，制药工业中开发出许多不同的等级的赋形剂。

干燥法尤其如盘式干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床喷雾造粒、和流化床喷雾附聚用于制药工业以自料液(feed solutions)、乳液、悬浮液或者浆液制备固体。所分离固体的物理性质将取决于进料物质的性质以及所使用的干燥法中采用的设备和参数。

喷雾干燥需要将含有固体的料液或者悬浮液雾化以形成直接进入干燥室中的热气流中的雾化的小滴，从而自小滴蒸发液体载体导致生成球状颗粒。流化床喷雾干燥是改良型喷雾干燥，其中喷雾干燥法是在微粒流化床的存在下实施(通过热气流流化)，使得雾化的小滴与流态化颗粒碰撞并附着于所述流态化颗粒。通过改变料液和在干燥室中的干物质含量，可以使喷雾干燥装置在分别叫做流化床喷雾附聚或者流化床喷雾造粒的工艺过程中附聚或者粒化所述固体。而且，使用矩形喷雾干燥装置与筒形的喷雾干燥装置比较将对所得产品的物理性质有影响。