[发明专利]调节释放坦洛新片剂

说明书

按照35U.S.C.§119(e)，本申请要求享有2001年11月7日提交的在先美国临时申请60/331,055的优先权，所述在先申请的全部内容并入本文作参考。

发明背景

本发明涉及显示很小的食物效应或者不显示食物效应的调节释放坦洛新片剂，还涉及由它们制备的单位剂型。

坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。

它作为具有α-肾上腺素能阻滞活性的药物活性物质被公开在EP 34432和US 4731478中，用于治疗心功能不全和良性前列腺增生。

盐酸(R)-坦洛新以各种商品名上市，包括在美国的(Boehringer Ingelheim)，在日本的(Yamanouchi)和在欧洲的(Yamanouchi)，用于治疗良性前列腺增生(也称BPH)的症状，例如尿量和尿频繁问题。上述已批准的药品包括口服胶囊剂型，它包含0.4mg的盐酸坦洛新。该胶囊剂提供坦洛新的控释而且是一种每天一次的剂型，虽然如果需要的话可服用两粒胶囊，即最多每天一次服用0.8mg。

控释或调节释放的商品化胶囊剂型存在一个缺点，因为它显示食物效应。食物效应是指由于给空腹患者(空胃)和给进食患者(胃中有食物)服用而引起的药物生物吸收度或生物利用度的差异。对于商品胶囊剂来说，食品效应是相当显著的。例如，在关于的标签信息中报道了，在空腹条件下，Tmax是4-5小时，而在进食条件下，Tmax是6-7小时。与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度(AUC)提高30％、峰浓度(Cmax)提高40％-70％。于是，当餐后服用时，坦洛新达到较低的最大血浆浓度；而且达到该峰值的时间较迟。因此，与空腹条件下服用相比，餐后服用提供更加平滑和更为受控制释放的血浆分布，虽然具有生物利用度的损失。

商品胶囊剂的标签说明服用要在进食状态下进行：餐后(日本)、早餐后(欧洲)和每天在同样餐后的30分钟(美国)。据信，这种给药是推荐的，因为它提供更加一致的结果和更少的副作用。实际上，即使坦洛新的吸收度在空腹条件下(90+％)优于进食条件下，被批准的应用还是指示，坦洛新胶囊剂要在进食条件下服用。

据信，商品坦洛新胶囊剂型对应于U.S.4,772,475(EP 194838，EP533297)。U.S.4,772,475公开了包括多颗粒单位的控释药物剂型，所述颗粒单位包含坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂。所述颗粒从颗粒基质中逐渐释放坦洛新。没有围绕食物效应问题的讨论。

由于商品胶囊坦洛新产品中的食物效应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者更加可能感受不希望有的副作用，例如头晕、鼻炎和/或异常射精。有益的是，制造一种坦洛新药物剂型，它显示降低的食物效应、很小的食物效应、或者甚至不显示食物效应。这样，剂型就会更加安全；即，即使在空腹条件下服用，副作用的危险也减小了。虽然商品坦洛新胶囊的食物效应有很多资料证明，但是迄今还没有提出解决所述食物效应的方案。

发明概述

现已发现，可以形成一种具有降低的食物效应的调节释放坦洛新片剂。因此，本发明的一个方面涉及一种药物片剂，它包含一种片剂基质，该基质中分散有0.1至10mg坦洛新或其药物上可接受的盐，并且任选在所述基质上具有肠溶包衣。所述片剂是一种调节释放片剂而且显示这样一种溶出分布：在介质SIF、FaSSIF和FeSSIF(每一种介质在下文有定义)中的每一种介质中，在50-100rpm桨速下使用500ml所述介质的USP 2装置中经过2小时时间时所述片剂释放不多于60％的坦洛新。优选地，又是在三种介质中的每一种介质中，所述片剂在2小时标记以前释放至少20％的坦洛新。所述介质的作用是在体外模拟在体内遇到的肠条件，其中FaSSIF对应于空腹状态而FeSSIF对应于进食状态。通过在每一模拟条件下在2小时时释放少于60％的坦洛新，所述片剂证实，进食状态和空腹状态都不可能降低所述药品的调节释放性质。

本发明的另一方面涉及一种整体式药物片剂，它包含0.1至10mg坦洛新或其药物上可接受的盐，10wt％-90wt％羟丙基甲基纤维素，以及10-300mg的总片剂重量。所述片剂优选显示降低的食物效应，更优选满足上述的溶出分布要求。

在这些方面的每一方面中，片剂自身可以服用，任选具有肠溶包衣，但是优选没有肠溶包衣，或者可以将一个或多个片剂包封并且作为一颗或多颗胶囊服用。本发明的又一方面涉及一种治疗良性前列腺增生症状的方法，它包括对有需要的患者施用上述片剂中的一种或多种。