[发明专利]一种采用超临界CO2流体技术制备水溶性药物缓释微粒的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物剂型改变的制备新方法和应用技术领域，特别涉及对传统的超临界流体技术进行改进，采用新技术新方法来改变现有药物的给药剂型。

背景技术

由于生物技术的高度发展，水溶性药物如蛋白、多肽等，由于具有生物活性强，相对成本低，作用靶点专一等特点，已成功的运用到化学药物疗效不显著的领域，成为新的研究热点。但是蛋白多肽类药物多具有半衰期短、一定的免疫原性、毒副作用大等缺点。药物控释系统能通过维持血药浓度在有效范围而降低药物毒副作用，提高药物的生物利用度。因此，通过可生物降解的高分子材料将药物进行包埋，制备成载药缓释微粒，成为了蛋白多肽类药物应用的新剂型。常用的微球制备方法包括喷雾干燥法、冷冻干燥法、乳化分离法等。这些方法或者有高温处理的过程，或者将药物与有机溶剂直接接触，都会对药物活性造成影响，并且所制备微球形貌不规则，粒度分布宽，不能较好的达到静脉给药的临床标准。

相异的特性，如其密度接近液体，溶解能力与液体溶剂相近；粘度接近气体，传质速度相较普通液体溶剂有较大程度的提高。目前应用较多的超临界流体为超临界CO₂，超临界二氧化碳流体具有以下突出的优点：具有临界温度低，仅为31.1 ℃，适用于温敏性物质；容易提纯分离，无溶剂残留问题；惰性、安全、绿色。基于超临界CO₂流体技术而产生的超临界CO₂流体强制分散法（Solution enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS）具有操作条件温和、有机溶剂残留量低和微球物理形貌可控等优点，已成功地运用于药物缓释微球制备领域，为制备水溶性药物缓释微球提供了可能性。

传统的SEDS法的基本原理是采用超临界CO₂作为抗溶剂，萃取溶液中的溶剂，使溶液中的溶质达到过饱和而析出。这就要求溶剂在超临界CO₂中有较高的溶解度而溶质却不溶或难溶于超临界CO₂。对于水溶性药物和生物活性药物（多肽、蛋白），由于溶剂水是极性溶剂，和超临界CO₂中难以共混，限制了SEDS技术在制备水溶性药物载药微粒方面的应用。

本发明的目的是：克服超临界二氧化碳与溶剂水不能共混的缺陷，提供一种新的思路来制备水溶性药物缓释微球。

本发明的基本构思是：在传统的SEDS方法的基础之上，引入一种既能溶于超临界CO₂又可以与水共混的有机溶剂（乙醇）作为改性剂，利用溶剂水与改性剂之间的作用使超临界CO₂同时萃取这两种溶剂，以达到与溶质分离的目的。采用了混合器将乙醇与超临界CO₂进行混合，采用三通道同轴喷嘴并将乙醇改性后的超临界CO₂、药物的水溶液和聚合物有机溶液分别从相互独立的通道通入反应釜，萃取分离一步完成，载药聚合物微粒沉淀析出。改进后的SEDS法避免了生物活性药物与有机溶剂长时间直接接触，既能使药物活性免遭破坏，又制备了载药缓释微球，具有较大的应用潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的药物制剂的制备方法，解决传统超临界流体技术不能制备水溶性药物缓释微粒的缺点。

本发明的目的主要是通过以下技术路线实现的：钢瓶中的CO₂经制冷系统液化，由高压柱塞泵加压，恒温水浴升温后，以恒定的速率经过混合器泵入高压釜，待高压釜内压力达到设定值后，调节高压釜底部的阀门保持一定速率的放气，使釜内压力稳定，同时通过温度和压力传感器控制高压釜的温度和压力达到并稳定于设定值。此后乙醇由高效液相色谱泵泵入混合器，乙醇与超临界CO₂在混合器混合，混合后的流体以恒定的速率持续通入高压釜，达到稳定后，药物水溶液，聚合物的有机溶液分别同时从不同的管路通过高效液相色谱泵泵入高压釜，并从三通道同轴喷嘴的不同通道喷出，反应过程中控制高压釜中温度和压力保持为设定值。结束泵样后，维持温度和压力不变，持续通入乙醇改性后的超临界CO₂ 30分钟除去溶剂残留，再持续通入超临界CO₂ 60分钟除去乙醇残留，并干燥样品，缓慢泄压，收集样品。

本发明的用途：本发明主要用于制备水溶性药物缓释载药微粒，保持药物生物活性，提高药物生物利用度，降低毒副作用，提高治疗效果。