[发明专利]奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。1977年，奥硝唑由瑞士罗氏公司首次在德国上市，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，与传统的抗厌氧药物相比抗菌力强，半衰期长，耐受性好，药物不良反应发生率低，在临床上得到了广泛的应用。

奥硝唑的制备方法已有文献报道，如美国专利US3435049：用2-甲基-5-硝基咪唑和双(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，得到1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，后者在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑粗品，用甲苯重结晶。J.Med.Chem.，1974，17(9)：1019-1020报道了2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在甲酸中反应得到奥硝唑，以甲苯重结晶。捷克专利CS 237849中用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3催化下反应得到奥硝唑，乙酸乙酯重结晶。Bull.KoreanChem.Soc.1995，Vol.16，10，912～915报道了一种奥硝唑的晶型和分子结构，是以苯和甲苯1∶1的混合溶剂中制备得到，该晶型需要使用毒性较大的有机溶剂苯，对于作为药物活性物质的奥硝唑来讲，其残留溶剂难以保证符合现行的药典标准。ActaCryst.(2007).E63，o4204报道了奥硝唑半水合物的分子结构和晶型。

以上文献中报道的获得结晶的条件，都使用了三类以上的毒性溶剂，带来最终药物晶体中的毒性残留，给用药造成一定的安全隐患。CN101624375A提供一种通过无毒溶剂冷却奥硝唑溶液得到新结晶形态的奥硝唑化合物，以保证其残留溶剂符合现行的药典标准，并经稳定性试验表明，该新晶型的奥硝唑可在常温条件保存2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。

由于奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。虽然上述新晶型的稳定性较好，但本发明人经过溶解性试验发现该新晶型并未改善奥硝唑的溶解性。为改善奥硝唑的溶解性，“微乳法制备奥硝唑纳米粉体”【周娟娟，李战军，等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9(3)：200-202】采用微乳法制备了一种奥硝唑纳米粉体，改善了奥硝唑的溶解性能；“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”【李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9)：20-21】利用微乳液中的超声波分散技术，制备了粒径为1-4μm的奥硝唑微晶，可以显著改善奥硝唑的溶解性。

但是将奥硝唑制成纳米粉体或超细微晶后，由于巨大的比表面积则有可能降低药物的稳定性。本发明人通过加速稳定性试验表明上述纳米粉体或超细微晶虽然改善了奥硝唑的溶解性，但其稳定性较差。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明的第一目的就在于提供一种奥硝唑水合物晶体，该晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且该晶体的稳定性良好。

本发明的第二目的在于提供所述奥硝唑水合物晶体的制备方法。

本发明的第三目的在于提供含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。

为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C₇H₁₀ClN₃O₃·H₂O。

根据前述的奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ为11.8°、13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、36.6°和41.0°处显示。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)在35～42℃下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；