[发明专利]一种高纯度缬沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度缬沙坦的制备方法。

背景技术

缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦的结构式如下：

关于缬沙坦的相关文献很多，尤其是关于缬沙坦合成路线的文献，例如中国专利ZL200710038346.0中公开了一种合成缬沙坦的改进方法，该方法不用锡化合物参与反应，以缩合物N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯为原料，通过戊酰化和合成缬沙坦两步反应完成。中国专利ZL001100115355.2中公开了一种合成缬沙坦的改进方法，主要改进了N-[[2’-氰基(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯盐酸盐的正戊酰化和成四氮唑反应步骤。专利WO2004026847中公开了一种缬沙坦的合成方法，以2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-甲醛为原料与L-缬氨酸苄酯缩合，然后戊酰化，氢化脱苄得缬沙坦。专利WO2008007391中公开了一种缬沙坦的制备方法，以5-苯硫基戊酸与N-[(2′-四唑-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯缩合，然后脱苯硫基得缬沙坦。专利US7741507公开了一种合成方法，以4-溴甲基-2′-氰基联苯为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，再戊酰化，环合、水解得缬沙坦，专利US7199144中公开了一种缬沙坦的制备方法，以N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料与L-缬氨酸甲酯缩合，酰化，脱保护、水解得缬沙坦。虽然关于缬沙坦的文献很多，但未见有关高纯度(即：有关杂质未检出，手性异构体未检出，单个溶残小于100ppm)缬沙坦的制备方法的文献报道。缬沙坦作为原料药，高纯度有利于增加药物的疗效和用药的安全性。

为此，有必要开发一种高纯度缬沙坦的制备方法，以满足工业生产的需要。

发明内容

本发明提供了一种操作简便、适合工业化生产的高纯度缬沙坦的制备方法，可制得高纯度的缬沙坦。

一种高纯度缬沙坦的制备方法，包括步骤：

将缬沙坦粗品用酯溶剂重结晶后干燥，再溶于无机碱的水溶液中，然后用盐酸的水溶液调至酸性，经离心、干燥和粉碎后的物料用酸的水溶液洗涤，离心，干燥，制得高纯度的缬沙坦。

为了进一步提高所得缬沙坦的纯度，优选：

将缬沙坦粗品用酯溶剂重结晶后干燥之后且溶于无机碱的水溶液之前的缬沙坦的质量符合：有关杂质未检出，手性异构体未检出，酯溶剂残留≤25000ppm；进一步优选为酯溶剂残留≤15000ppm。

所述的酯溶剂选用甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的一种或两种以上，进一步优选为乙酸乙酯。

所述的无机碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上，进一步优选为氢氧化钠。

所述的无机碱的水溶液的质量百分浓度为2％-40％，进一步优选为5％-10％。

所述的盐酸的水溶液的质量百分浓度为5％-36％，进一步优选为9％。

所述的酸的水溶液的质量百分浓度为1％-10％，进一步优选为2％。所述的酸的水溶液中的酸可采用本领域常用的酸，如盐酸、硫酸等。

无机碱的水溶液溶解缬沙坦的温度控制在0℃-30℃，进一步优选为0℃-10℃。

用盐酸的水溶液调至酸性的过程的温度控制在0℃-30℃，进一步优选为0℃-10℃。

粉碎后的物料用酸的水溶液洗涤的过程的温度为5℃-30℃，进一步优选为5℃-10℃。

用盐酸的水溶液调至酸性中所述的酸性指pH＝1-2。

所述的缬沙坦粗品可采用现有的市售产品或采用现有制备方法制备的缬沙坦粗品；也可采用如下缬沙坦粗品的制备方法制备：

将氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种与缬沙坦甲酯于25℃-35℃搅拌反应7小时-9小时，再降温至15℃以下，滴加酸调pH值为1-2，加入酯溶剂萃取，酯溶剂层用强碱弱酸盐的水溶液洗至pH值为6-6.9，再用无机盐的饱和水溶液洗涤，干燥后过滤，滤液浓缩后得缬沙坦粗品。

所述的强碱弱酸盐选用本领域常用的强碱弱酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种。

所述的无机盐选用本领域常用的无机盐，如氯化钠、氯化钙、氯化钾等等中的一种。