[发明专利]一种盐酸多培沙明的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品，是一种盐酸多培沙明的制备方法。

背景技术

盐酸多培沙明是一种主要用于抗心衰的药物。它有很强的β₂－肾上腺素能受体兴奋作用，能显著的扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量 ，降低心脏后负荷；对心脏β₂－肾上腺素能受体和多巴胺受体兴奋作用较弱，能使心肌收缩 力加强，心率加快，并有轻微的排钠利尿作用。适用于治疗急性心力衰竭和心脏手术后心输出量低的患者，该药主要来源为进口。目前国内也有企业生产。由相关信息得知，国内的生产方法的不足是反应时间长，需要在160℃以上的高温下进行反应，操作复杂，副产物焦油含量较高，中间体需要还原酰胺，由于并且酰胺还原的难度较大，导致生产成本增加；国外公开的方法是以苯胺及N-3,4-二甲氧基苯乙胺为原料制备本申请的产品，该方法虽然具有某些优点，但是，该方法的不足在于：N-3,4-二甲氧基苯乙胺的原料需要进口，并且进口价格昂贵；在还原酰胺时，需要采用乙硼烷完成，由于乙硼烷是剧毒原料，所以在生产中对还原使用的设备及操作方法要求极高，导致生产成本高，使盐酸多培沙明的产品价格极难降低。

发明内容

本发明的目的是，提供一种盐酸多培沙明的制备方法，使其采用的原料易得，并可避免酰胺的还原，从而降低生产成本。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种盐酸多培沙明的制备方法，包括下述步骤：

①制备6-（苯乙基胺）己基－1－醇：按重量比1：0.66的比例取β-溴代乙苯、6-氨基己醇为原料，采用碳酸钠或碳酸钾为催化剂，催化剂与原料的重量比为1：2.25，采用乙醇为溶剂，反应得到6-（苯乙基胺）己基－1－醇；

②制备6-氯－N-苯乙基己基－1-胺：

将步骤①得到的6-（苯乙基胺）己基－1－醇与二氯甲烷、氯化亚砜混合后进行氯化反应，得到6-氯－N-苯乙基己基－1-胺，催化剂为饱和碳酸钾溶液，氯化亚砜与6-（苯乙基胺）己基－1－醇、二氯甲烷的重量比为1：1.69：12.4；

③制备N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺：

将步骤②制备的6-氯－N-苯乙基己基－1-胺按重量比1：0.79的比例与3,4-二甲氧基苯乙胺混合反应得到N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺，催化剂为碳酸钾；

④制备盐酸多培沙明：

将N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺进行酸化水解，得到盐酸多培沙明，N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺与酸的重量比1：1.71。

本发明所述的一种盐酸多培沙明的制备方法，步骤④中的酸为浓盐酸。

本发明所述的一种盐酸多培沙明的制备方法，包括下述步骤：

① 6-（苯乙基胺）己基－1－醇的制备：  

向反应釜中加入乙醇800公斤、苯乙基溴76公斤、6-氨基己醇50公斤,碳酸钾56公斤,搅拌下20-25℃反应2-3.5小时,升温至60-80℃反应11-13小时,反应完毕，压滤,滤液冰水浴下通入干燥的氯化氢气体至PH<5,加入800公斤的异丙醚,于－8℃～0℃冷冻析晶11-13小时，离心甩滤并充分甩干,将所得的物料于30-40℃烘料9-11小时，即得干燥的白色固体6-（苯乙基胺）己基－1－醇82公斤；

②6-氯－N-苯乙基己基－1-胺的制备：

    向反应釜中加入6-（苯乙基胺）己基－1－醇82公斤、二氯甲烷600公斤、氯化亚砜48.5公斤,加热回流反应4-5小时,降温至20-30℃,然后冰水浴降温下分批加入饱和的碳酸钾溶液15公斤,调至PH>8,加入冰水分液,有机层用50公斤的无水硫酸镁干燥,压滤,滤液浓缩至干得到淡黄色油状物6-氯－N-苯乙基己基－1-胺82公斤；

③N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺的制备

    向反应釜中加入280公斤乙腈,82公斤6-氯－N-苯乙基己基－1-胺,20公斤碳酸钾,3,4-二甲氧基苯乙胺65公斤加热回流7-9小时,降温至室温,过滤,滤液减压浓干,得到深褐色油状N-3,4-二甲氧基苯乙基－N’－苯乙基－1,6-己二胺117公斤；

④盐酸多培沙明的制备：