[发明专利]2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种合成拉夫替丁的关键中间体2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶的可实现工业化的合成工艺，属于药物合成领域。

背景技术

 

   拉呋替丁（1）是（Fujirebio）公司和大鹏（Taiho）公司联合开发的一种抗溃疡药，该产品为强效、长效的第二代组胺H₂受体拮抗剂，具有独特的胃保护作用。已于2000年4月在日本上市，商品名分别为Storga和Protecadin。随着抗溃疡药拉呋替丁的市场占有率及市场份额近年来大高速增长，对于拉呋替丁的原料药的需求必然大幅增加。因此，开发出一条低成本，低污染的拉呋替丁合成路线具有极大的社会及经济效益。目前关于拉呋替丁原料药的合成路线有较多专利及文献报道，但是路线均较复杂，步骤冗长。通过深入研究已有拉呋替丁的合成路线，发现2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶（2）是合成拉呋替丁的关键原料，如何通过简单步骤得到此中间体，决定了合成拉呋替丁的合成成本。而目前传统的合成该中间体至少需要5步反应，步骤繁琐，成本较高。

  

结构式1   拉呋替丁

    

结构式2   2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶。

发明内容

为解决上述问题，即拉呋替丁合成工艺成本高、步骤长的问题，本发明提供了一种化合物2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶合成的简单方法，从而可以高产率、低成本的合成拉呋替丁。

 

本发明以2-氨基-4-甲基吡为起始原料，在三氯氧磷及氯化砜作用下经过两步氯化反应，然后与哌啶缩合得到关键中间体2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶。本方法提供一种步骤简单，高收率合成2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法。

的反应式如下：

。

本发明2-氯-4-( 哌啶基甲基) 吡啶的合成方法，按照下述步骤进行：

（1）在冰盐浴冷冻条件，在酸及2-氨基-4-甲基吡啶中滴加亚硝酸盐水溶液进行反应，然后升温至70-100 ℃,15-30分钟后，冷却，调PH值6.0-8.0，然后加热至60℃，乙酸乙酯萃取热反应液，重结晶，得到白色固体产物。

（2）向所得白色固体中加入POCl₃，加热至80-110 ℃，搅拌条件下回流5-15小时，冷却，小心注入冷水和氨水，保持温度20-35℃，在冰盐浴中用氨水调PH到10.0-11.5，减压蒸馏，得到化合物2-氯-4-甲基吡啶。

（3）以CCl₄为溶剂 ,于化合物2-氯-4-甲基吡啶中滴加SO₂Cl₂, 在滴加过程中分批次加入自由基引发剂，反应2-8小时，降温后，用饱和碳酸氢钠调PH值至6.0-8.0，减压蒸馏即得化合物2-氯-4-氯甲基吡啶。

（4）以DMF为溶剂 ,碳酸钾为缚酸剂，2-氯-4-氯甲基吡啶与哌啶缩合得到2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶。

 其中步骤（1）中所用的酸为浓硫酸、浓盐酸或者浓硝酸;亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾,其中酸与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:0.5-1:5；亚硝酸盐与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:3；

 其中步骤（2）中POCl₃与2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔比为1/3:1-3:1。

其中步骤（3）中所用的自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或者叔丁基过氧化氢，SO₂Cl₂与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-0.5:3；自由基引发剂与2-氯-4-甲基吡啶的摩尔比为1:1000-1:100。

其中步骤（3）中碳酸钾与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为0.5:1-2:1，哌啶与2-氯-4-氯甲基吡啶的摩尔比为1:1-1:5。

    本发明所述合成方法与传统合成2-氯-4-(哌啶基甲基)吡啶方法相比，步骤简单，仅需三步反应，总产率达到32%以上，原料价格便宜。总体上能够使拉呋替丁的合成成本大大降低。

具体实施方式

实施例一

步骤1：化合物2的合成。