[发明专利]3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯，含其的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

所属领域：

本发明属于药物化合物领域，具体地，涉及从大三叶升麻(C.heracleifolia)根茎中分离提取的化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯即KSY 17，其在制备抗癌的药物中的应用，含其的药物组合物及其制备方法。

技术背景：

升麻是我国著名的常用中药，地下根茎入药，其药用功效为清热解毒、升举阳气和发表透疹。民间主治头痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宫脱垂等妇科疾病。在我国，升麻的药用价值早在《神农本草经》中就有记载，并被列为“上品”药材。在国内升麻属植物：绿升麻(Cimicifuga foetida L.)、兴安升麻(Cimicifuga dahurica Maxim)和大三叶升麻(Cimicifuga heracleifolia Kom)的根茎均作为中药升麻载入《中华人民共和国药典》2010版。同属植物黑升麻(Cimicifuga racemosa L.)，又称蛇根草，在欧美国家也有很长的使用历史。印地安人饮用煎煮的黑升麻药汁解除疲劳，治疗喉痛、关节炎与毒蛇咬伤等症，同时也用于治疗一些妇科疾病，并在1820-1926年被收入到美国药典。英国也将黑升麻载入英国草药典，1749年Linnaeus将黑升麻收入《Materia Medica》，20世纪初成为顺势疗法的主要药物之一。

升麻属植物的化学成分和药理活性一直是国内外研究热点。近十年来从其中分离得到三萜及其苷类、苯丙素类、色酮及其他类型化合物200多个。国际上对升麻中化学成分的研究主要集中在其环阿尔廷烷三萜类成份上，对其药理活性研究则以类雌激素、抗骨质疏松为主。在德国、日本、美国等发达国家都分别开发出了治疗更年期综合症和骨质疏松症的药物。与国际上研究的热点不同，为了拓展升麻三萜化合物研究的新领域，充分利用我国升麻属植物资源，开发其新用途。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种现有技术中未见报道的具有C-3和C-4位开裂的新颖骨架且对人白血病细胞株HL-60、肝癌细胞株SMMC-7721、肺癌细胞株A549具有广谱高效抑制活性的升麻三萜类化合物KSY 17即3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯(methyl3，4-seco-4-hydroxy-3-cimigenolate)，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法和其在制备治疗癌症的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式所示的3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯或其药学上可接受的盐，

药物组合物，含有治疗有效量的化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的应用。

化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯或其药学上可接受的盐在制备治疗白血病、肝癌、肺癌的药物中的应用。

制备化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯的方法，取干燥的大三叶升麻根茎，粉碎后用甲醇溶液70℃回流提取3-4次，每次1-2天，合并提取液，减压浓缩至无甲醇蒸出，得到浸膏，浸膏用一定量的蒸馏水稀释后，用石油醚萃取3-4次，减压回收石油醚后，得到石油醚萃取部分；剩下的水层用乙酸乙酯萃取4-5次，减压回收后得到富集三萜类化合物的乙酸乙酯萃取部分，经常压硅胶柱上柱层析，用氯仿-甲醇梯度洗脱进行粗分，用TLC检测，得到4-6个部分.50∶1氯仿-甲醇部分再用氯仿-丙酮梯度洗脱，得到3-4个部分.20∶1氯仿-丙酮部分再经过减压反相RP-18柱层析，用甲醇-水梯度洗脱得到3-4个部分，75∶25甲醇-水部分在常压硅胶上柱层析，用15∶1氯仿-丙酮洗脱后经60％→90％乙氰HPLC反复分离得化合物。

所述的制备化合物3，4-裂-4-羟基-3-升麻酸甲酯的方法，取干燥的大三叶升麻根茎，粉碎后用甲醇溶液70℃回流提取3次，每次一天，每次用甲醇3升，合并提取液，减压蒸馏除去大部分甲醇后得浸膏，用200-300目硅胶胶层析，1∶0→0∶1的氯仿∶甲醇梯度洗脱，TLC检测合并相同的部分，得到5个组分I-V，取组分II即50∶1氯仿∶甲醇洗脱部分，经60％→100％的MeOH的RP-18梯度洗脱分为5个极性部分Fr.2.1-2.5，Fr.2.4部分用硅胶柱层析，20∶1的氯仿∶丙酮洗脱后经60％→90％乙氰的HPLC反复分离即得。

所述的药学上可接受的盐，包括但不限于与有机酸如酒石酸或柠檬酸或甲酸或乙二酸，或是与无机酸如盐酸或硫酸或磷酸形成的盐。