[发明专利]一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种从合成非洛地平的环合反应液中直接分离纯化非洛地平的新方法，属于有机和药物合成领域。

背景技术

非洛地平（Feilodipine，FL）是当前临床疗效最好的二氢吡啶类抗高血压药的代表性药物之一，其化学结构式如下：

FL工业合成方法是将2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在弱碱性催化剂的存在下发生knoevenagel缩合反应，生成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯。该中间体自缩合反应液中结晶分离出来后，再与3-氨基巴豆酸乙酯在酸性或碱性催化剂的存在下于醇类溶剂中发生Micheal缩合反应（简称：环合反应），生成目标产物非洛地平，同时产生一定量的环合副产物——甲酯（a）和乙酯（b）以及环合氧化副产物（c，d）。此外，部分未转化的原料——2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(e)和3氨基巴豆酸乙酯(f)仍残留于母液中。

上述原料e，f，副产物a，b，c，d和目标产物（FL）分子结构中均带有酯结构，且四个环合副产物与目标产物分子中均有二氢吡啶结构基团，基于各国药典对几种已知杂质均有较严格的定量控制要求，这给后续分离和提纯工作带来一定难度。

        

               

已有的专利和国内现有工艺对环合反应粗品多采用不同极性有机溶剂两步结晶法。例如，将环合反应液真空浓缩至干或浓缩至很小体积后先用异丙醚作一次精制，再用醇类溶剂作二次乃至三次精制，直至目标产物纯度达标。我们的研究结果表明，异丙醚或其他醚类溶剂对目标产品FL的溶解度过小，不仅增加溶媒耗用量，加大精制成本，而且精制效果欠佳。其后的无水乙醇二次精制时必须精确控制好结晶条件，否则无法获得符合质量要求的FL成品。更为重要的是，由于使用了醚类溶剂，对工业生产造成很大的安全隐患，并明显增加环境保护成本，对环境带来潜在危害。

现有工艺的另一种分离纯化方法是将烷烃类惰性溶剂加入到浓缩的环合反应液中，使FL从液相中析出，而绝大多数未作用的原料e，f，大多数异构物a，b，以及副产物c，d均留在母液中，所得FL粗品收率和纯度明显高于上述异丙醚法精制的粗品。此粗品虽然使用丙酮溶剂一次精制即可达到药用纯度，但烷烃类溶剂用量仍较大，而且回收的混合溶剂必须用精馏塔作彼此分离，不仅过程成本高，也同样存在工业生产上的安全隐患。

发明内容

本发明的目的是为非洛地平工业生产提供一种不仅分离纯化效果好，收率高，而且安全、经济、简便，生产环境友好的分离提纯新方法。

通过对环合反应目标产物、各反应原料、异构物和副产物的结构、性质的全面了解和大量实验数据，特别是各物质在不同溶剂（单一、二元和多元混合体系）、不同温度、不同运动状态下溶解度实验研究数据分析，本发明大胆设计了直接以水作为析晶溶剂的技术方案，并通过反复试验，尤其是过程控制条件的摸索，最终可实现一步水析结晶法直接得到高收率、高纯度的非洛地平成品，获得了意想不到的结果。

本发明的技术方案如下：

1. 环合反应液的制备：将1份重量的中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，0.54～0.58份的3-氨基巴豆酸乙酯，0.03～0.05份的D072型阳离子树脂和3.5～4.5份的异丙醇或无水乙醇投入到四口反应瓶中，在氮气流的保护下回流反应8小时～10小时。降温至50℃以下滤除树脂，滤液中加入0.1～1.0%的活性炭并回流脱色10～30分钟后得澄清的环合反应液。

2. 浓缩：将环合反应滤液于水浴60℃～85℃，真空度0.08Mp以上浓缩至原体积的25%～50%。

3．浓度调制：将浓缩液倒入调制瓶中，控制内温50℃～70℃，搅拌下均匀滴加相当于非洛地平理论产量1.0～1.8倍的蒸馏水调制溶媒浓度。

4．结晶：调制毕，先用自来水浴降室温，再于10℃～-10℃条件下慢速搅拌结晶4小时～12小时。

5.过滤、洗涤、干燥：将结晶物吸滤，并用相同或相近浓度的冷溶媒洗涤2～3次，最后用冰冷的无水乙醇或丙酮洗涤1次，充分抽干后于50℃～60℃条件下真空干燥至干，即得非洛地平成品。

如欲获取外观质量更佳的高纯产品，可将上述未经溶媒洗涤的结晶粗品直接经丙酮或无水乙醇简单精制一次。

本发明的优点在于：（1）以水代替现有工艺中的有机溶剂，节约了资源，降低了辅料成本；（2）一步直接加入析晶，大大简化了工艺；（3）避免了高挥发性有机溶剂使用，降低了生产环境的污染危害，减少了安全隐患；（4）产品质量能够得到保障。