[发明专利]一种多西他赛纳米制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多西他赛纳米制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)，又名多烯紫杉醇，泰索帝(Taxotere)，属于紫杉烷类化合物，为新一代紫杉烷类抗癌药物，分子式为C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88，结构式如下：

多西他赛是由法国Sanofi-Aventis公司开发的一种半合成抗肿瘤药物，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。1995年多西他赛在墨西哥、南非和加拿大首次上市。1996年多西他赛获得FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗，随后在英、美、法、德等33个国家上市。该药物抗瘤谱广，是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物。2003年安万特(中国)投资有限公司首先进行进口产品注册。2002年，中国医学科学院药物研究所也与江苏恒瑞医药公司合作，成功开发出国产多西他赛原料药及粉针剂，商品名“艾素”。

多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，使细胞滞留于G2和M期，从而阻断癌细胞的有丝分裂，可使大部分肿瘤细胞在G2/M期阻滞后死亡，其死亡方式包括坏死及凋亡。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，停留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍，对于过度表达P-糖蛋白的多数人体肿瘤具有抗肿瘤活性；在体外抗瘤活性试验中，多西他赛的抗瘤活性可达紫杉醇的10余倍。还有研究表明，多西他赛能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子((TNF)受体，促使INF-α，INF-β、IL-1，IL-2，IL-6释放，从而对肿瘤细胞产生生长抑制和杀伤作用。

但是多西他赛水溶性差，目前市售的多西他赛为浓缩输注用液剂型。临床上使用的多西他赛注射用制剂市售制剂泰索帝采用Tween80增溶、乙醇助溶，系一个注射剂浓缩液和一个溶剂的两瓶装。其中注射剂浓缩液为含有主药的Tween80溶液，溶剂为13％(w/w)的注射乙醇，使用时先将溶剂加入浓缩液中混合均匀，临用前再用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后使用。而Tween80具有溶血性，用于静脉内注射时会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等，这些不良反应在人的临床实验中引起十分严重的后果，且有死亡报道。因此在用药前须提前给患者口服一些药物进行预防，临床用药极不方便，用药安全性不高，且该注射剂质量稳定性较差。

在口服制剂方面，由于胃肠道中存在P-糖蛋白(P-gp)，造成紫杉醇类药物不被吸收；且在胃肠道中对药物转运体的亲和力高，这样限制了药物的吸收，再加上肠和/或肝中的强代谢导致的药物的高提取率(首过效应)，其生物利用度通常低于10％。因此一般需要通过加入P-gp抑制剂(如环孢素类)做成复方制剂，将胃肠道的P-gp堵塞。但这种方法不但对胃肠道粘膜有损伤和刺激作用，而且增加了制剂的成本。

基于上述问题的考虑，迫切需要开发新型的多西他赛注射制剂以解决多西他赛临床注射液低效、临床使用溶媒而导致的高附加毒性、临床注射次数太频繁和静脉滴注时间过长等问题；同时，从改善病人生活质量、降低治疗费用的角度来看，开发多西他赛口服缓释制剂也十分必要。

中国发明专利公开CN1660073A公开了一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，其中多烯紫杉醇纳米粒由多烯紫杉醇与生物降解性聚合物制成，二者重量比例为多烯紫杉醇1重量份，生物降解性聚合物1～500份，该纳米粒的粒径为10～400nm。生物降解性聚合物可以为聚乳酸，聚乳酸甘醇酸，聚乙二醇化聚乳酸，聚乙二醇化聚乳酸乙醇酸共聚物，明胶，甲壳素，磷脂，卵磷脂，大豆磷脂，磷脂的衍生物等。多烯紫杉醇纳米粒的制备方法为：将多烯紫杉醇和生物降解性聚合物溶解于有机溶剂，所得溶液注入到以3000rpm～30000rpm转速搅拌下的浓度为0.1％～5％(重量比)的表面活性剂水溶液中，继续匀化搅拌，形成水包油型乳液后搅拌挥发有机溶剂，经离心，洗涤，干燥后制成，其中表面活性剂为选自聚乙烯醇，大豆磷脂，卵磷脂，氢化卵磷脂，胆酸钠，胆酸，羟化卵磷脂，磷脂酰乙醇胺。该专利所制备的多烯紫杉醇纳米粒被证明与普通的市售多烯紫杉醇注射液相比具有肿瘤靶向性、更高的药效以及降低的毒性。然而，根据该专利文献的多烯紫杉醇纳米粒以磷脂类材料为主体，易被氧化，其体内稳定性和储存稳定性均不够理想，并且只适合于制作注射剂，如果制成口服剂，则生物利用度很低。

发明内容