[发明专利]一种地西他滨中间体粗品的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种地西他滨中间体粗品的纯化方法。

背景技术

地西他滨，英文名为Decitabine，化学名为1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，分子式为C₈H₁₂N₄O₄，又名5-氮杂-2’-脱氧胞苷，属胞嘧啶核苷类药物，是由SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市，2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞像正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，高浓度的地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐形式与DNA掺合，直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，诱导细胞分化死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨可代替肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基转移酶共价结合，激活沉默失活的抑癌基因，不产生细胞毒性作用。MGI制药与SuperGen公司达成协议，正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。此外，据文献报道，地西他滨对镰刀细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。

根据脱氧胞苷的位置不同，地西他滨分为两种同分异构体形式，即α构型异构体和β构型异构体，结构分别如式II、式III所示：

其中，β构型异构体是地西他滨的活性形式，而α构型异构体是无活性的，是地西他滨的主要杂质。

目前，地西他滨常用的合成方法为5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)在硫酸铵的催化下进行硅烷化反应，生成的硅烷化5-氮杂胞嘧啶与1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖在催化剂的作用下进行缩合，生成1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖氮杂胞嘧啶，结构如式I所示。再用甲醇钠的甲醇溶液或通氨气的甲醇溶液水解脱保护生成地西他滨粗品，粗品如专利EP2050757、EP2048151、US2010249394、CN101560232和WO2010129211所描述的合成方法，经有机溶剂重结晶得到地西他滨成品。

上述合成方法制得的结构如式I所示的化合物1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖氮杂胞嘧啶杂质数量较多，且杂质所占比例较大，用此中间体不能稳定地制备出地西他滨固体，而且即使得到地西他滨固体，其颜色深且后续的精制也难以有效去色，有关物质较多较大，需要多次精制才能制备出符合药用的地西他滨。因此，提供一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种地西他滨中间体粗品的纯化方法。该纯化方法将地西他滨中间体粗品溶解于二氯甲烷等第一有机溶剂中，再滴加甲苯等第二有机溶剂，可以有效去除杂质，提高地西他滨中间体的纯度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种地西他滨中间体粗品的纯化方法，将地西他滨中间体粗品与过量的第一有机溶剂在0～40℃的条件下进行第一次混合，加入过量的第二有机溶剂在15～30℃、0～10h的条件下进行第二次混合，析出固体，过滤即得结构如式I所示地西他滨中间体；所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、DMA中的一种或两者以上的混合物；所述第二有机溶剂包括甲苯、环己烷、二甲苯中的一种或两者以上的混合物；所述地西他滨中间体粗品的制备方法为取5-氮杂胞嘧啶、硫酸铵、六甲基二硅胺进行第一缩合反应，加入1-氯-3，5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖进行第二缩合反应，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅酯进行脱保护，得到所述地西他滨中间体粗品。

在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(5～30)∶(5～1000)。

在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，以g/mL/mL计，地西他滨中间体粗品、第一有机溶剂与第二有机溶剂的质量体积比为1∶(10～20)∶(10～100)。

在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的纯化方法，在20～40℃进行第一次混合。