[发明专利]结晶和无定形形式的异菝葜皂苷元

说明书

技术领域

本发明涉及新的无定形和结晶形式的异菝葜皂苷元以及它的水合物。

背景技术

已经充分了解到某些有机化合物能够以各种不同的多晶型或结晶习性结晶，其可以包括化合物本身，化合物的溶剂化物、化合物的水合物或其组合。可选择的是，化合物、溶剂化物或水合物可以沉淀为无定形固体。

药物产品的稳定性和生物利用度可以根据存在的多晶型改变。因此，晶形的选择是药物开发的关键方面(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu et al.，Pharm.Sci.Technol. Today，1，pp.118-127，1998；Byrn et al.，Chem.Mater.6，pp.1148-1158，1994；Byrn et al.，Pharm.Res.，12，pp.945-954，1995；Henk et al.，Pharm.Ind.59，pp.165-169，1997)。

异菝葜皂苷元是A/B-顺式甾族皂苷元，具有下式：

异菝葜皂苷元及其衍生物已经被鉴定为在人和兽药中以及在对人和非人动物非治疗性处理中有价值的治疗剂。例如，见美国专利No.3890438(异菝葜皂苷元和特定的4-取代苯氧基异丁酸化合物防治高血胆固醇水平的应用)；美国专利No.4680289(异菝葜皂苷元防治肥胖和糖尿病肥胖综合征的应用)；美国专利No.6258386(异菝葜皂苷元防治认知功能障碍及其相关病症的应用)；WO-A-01/23406，WO-A-01/23407，WO-A-01/23408和WO-A-01/49703(异菝葜皂苷元衍生物防治认知功能障碍及其相关病症的应用)；和WO-A-02/079221和WO-A-03/082893(异菝葜皂苷元及其衍生物防治非认知性神经变性、非认知性神经肌肉变性、运动-感觉性神经变性以及在没有认知、神经系统或神经肌肉损伤的情况下的受体功能丧失的应用)。

在一个关键文章中(Marker et al.，J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199-1209，1943，at p.1207)，报导了异菝葜皂苷元乙酸酯显示出在110，130和152℃熔化的多晶型。各种来源的异菝葜皂苷元的熔点总是183-185℃。然而，没有提及重结晶的溶剂并且文章没有提及异菝葜皂苷元的多晶型。

在J.Am.Chem.Soc.pp.2525-2532，1940中，Marker et al.报导了从醇中结晶的异菝葜皂苷元的熔点为183-185℃。

在J.Am.Chem.Soc.64，pp.818-822，1942中，Marker et al.报导了从丙酮中结晶的异菝葜皂苷元的熔点为178-180℃。

Askew et al.报导了异菝葜皂苷元从丙酮的分级结晶产生熔点为183-184℃的长丝样针状结晶。还进一步报导了当从甲醇中结晶时异菝葜皂苷元显示出形成水合物(Askew et al.，J.Chem.Soc.pp.1399-1403，1936)。然而，没有提供证据来支持这种观察结果，并且仅让读者参考关于相关化合物的更早的文献(Power et al.，J.Chem.Soc.，105，pp.201-219，1914)。

Scheer et al.从含水乙醇结晶异菝葜皂苷元并且观测到熔点为187-188℃，但是没有提到水合物的形成(Scheer et al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。

在J.Am.Chem.Soc.，77，pp.3086-3089，1955中，Wall et al.评述了天然来源的异菝葜皂苷元的最佳样品的熔点为188-189℃，而丙酮或含水丙酮没有使从菝葜皂苷元异构化产生的样品的熔点在182-185℃之上。同样没有提及水合物的形成。合成和天然材料的红外(IR)光谱是相同的。然而，粉末X射线衍射(XRPD)的图样不同。没有把这些差异归因于多晶形，并且没有提供XRPD的图样。作者得出的结论是痕量菝葜皂苷元就会对异菝葜皂苷元取决于晶体结构的某些特性有显著的影响。