[发明专利]肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种肾脏型谷氨酰胺酶的抑制剂及其制备方法和在治疗肾脏型谷氨酰胺酶活性增高相关的疾病中的用途。

背景技术

肿瘤细胞的快速生长不仅需要能量，而且也需要核酸、脂肪酸和蛋白质进行新细胞的生成。谷氨酰胺作为人体中最丰富的氨基酸，在肿瘤细胞的生长和发展过程中起到了至关重要的作用(参见，文献DeBerardinis，R.J.et al.(2008)The biology of cancer：Metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation.Cell Metabolism 7：11-20和文献Hsu，P.P.and Sabatini，D.M.(2008)Warburg and beyard.Cell 134：703-707)。因此，许多肿瘤细胞被描述为“沉溺于谷氨酰胺”(addicted to glutamine)的细胞(参见Wise D.R.and Thompson C.B.(2010)Glutamine addiction：a new therapeutic target in cancer.Trends in Biochemical Sciences 35：427-433)。

在谷氨酰胺新陈代谢的过程中，其中一个重要的酶是谷氨酰胺酶，它位于细胞中线粒体的内膜(参见Shapiro，R.A.et al.(1985)The orientation of phosphate-dependent glutaminase on the inner membrane of rat renal mitochondria.Arch Biochem Biophys 243：1-7)，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的作用下转变为α-酮戊二酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的大分子合成提供新陈代谢的中间体(参见Lu W.Q.et al.(2010)Cancer metabolism：is glutamine sweeter than glucose.Cancer cell 18：199-200)。谷氨酰胺酶可以分为两种亚型(isoform)，一种叫肝脏型(liver type)谷氨酰胺酶，其只在出生后的肝脏周边细胞表达；另一种叫做肾脏型(kidney type)谷氨酰胺酶，其在身体的各个部分比如：肾脏、大脑、肠、肝脏、淋巴细胞都有丰富的表达，重要的是经常存在于肿瘤细胞中(参见Szeliga，M and Obara-Michlewska，M.(2009)Glutamine in neoplastic cells：focus on the expression and role of glutaminases.Neurochem Int 55：71-75)。这两种亚型虽然在氨基酸的序列上高度相似，但它们来自不同的相关基因(参见Elgadi，K.M.et al.(1999)Cloning and abalysis of unique human glutaminase isoforms generated by tissue-specific alterative splicing.Physiol Genomics 27：367-376)，具有不同的蛋白结构和动力学特征，从而行使不同的功能，并且涉及的调节机制也不同。