[发明专利]抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法。

背景技术

甲基斑蝥胺（Methyleatharidinimide）是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，对癌细胞有直接的杀灭和抑制作用；刺激骨髓造血系统，升高血液白细胞。

在两千多年前，我国的中医学就开始使用斑蝥虫治疗肿瘤。该药性味辛寒，有毒，可攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，恶心呕吐、食欲减退、腹泻、尿痛、尿频、血尿等。而且不能掌控药的剂量，在临床上难以应用。斑蝥治疗肿瘤的有效成分是斑蝥素。经科学提取的斑蝥素虽然服用方便，而且药剂量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效剂量与毒性剂量很接近。

斑蝥虫的自然资源十分匮乏，我国年产量不足10吨。野生斑蝥虫主要生长在我国南方热带湿润地区，以食豆科类植物为主，生活的自然环境保护要求很高。近几年自然环境污染，使野生斑蝥虫的产量大幅度的减少，人工养殖斑蝥虫还没有成功的经验。

市场上抗肿瘤的甲基斑蝥胺片虽然疗效确切、服用方便，但是口服经过胃肠消化，药物经过分布、扩散、吸收进入血液循环，然后到达病灶处。药物在胃肠道部分被酶水解，生成的分解物对胃肠道有刺激作用，导致胃肠道不适，特别是晚期肿瘤病人因不能进食，更会拒绝服用。药物在转运过程中，部分药物分解，血药浓度相对偏低。影响治疗效果。

本发明的目的在于克服现有药物制剂及其施用途径所存在的缺陷，提供一种能充分利用斑蝥虫资源，用静脉注射或输入的给药形式，作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，增加药效，降低副作用。能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物，它既无一般抗肿瘤药物的消化道反应，又无斑蝥素所导致的泌尿系统反应。并且能够更充分地利用现有的药物资源。

甲基斑蝥胺的药品质量标准指出，该药品微溶于水，按照2010版《中国药典》二部所列的溶解度试验方法进行测试，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大约为0.5%。在制备水基注射剂时，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制剂中的浓度大约是0.5%-2.0%。可以预计，在制备甲基斑蝥胺注射剂时，只需加入少许增溶剂就可能使甲基斑蝥胺增溶至达到所需稳定浓度。

常规的方法是采用乙醇作为增溶剂，其缺点是：乙醇的注射给药毒性较大（小白鼠半数致死量LD₅₀静脉注射为1.973g/kg），在浓度超过10%时采用肌肉或者皮下注射刺激性较大，而且容易透过人体血红细胞膜使血红球变性或溶血（参见南京药学院药剂学教研组编著，《药剂学》，人民卫生出版社，1984年，第435页）。另外，对乙醇过敏的人群也是一个不小的群体，这些患者不能使用含有乙醇的制剂。这些都限制了其使用范围。

发明内容：

本发明克服了现有技术的不足，提供一种不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射剂，从而克服了使用乙醇作为增溶剂所导致的各种缺陷。

本发明的目的是这样实现的：一种抗肿瘤药甲基斑蝥胺注射液的制备方法，该注射液主要由甲基斑蝥胺、增溶剂和水组成，所述的增溶剂为吐温-80和丙二醇的混合溶液，所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1：20~10：1，二者在注射液中的质量浓度之和为0.2%~3.0%。

所述甲基斑蝥胺注射液中的质量浓度为5-20%。

作为优选方案，所述吐温-80与丙二醇二者的质量比为1：1。

加入一定量的丙二醇可减少吐温-80在注射液中的用量，其中吐温-80在注射液中的浓度为0.1%~1.0%；所述的丙二醇为1,2-丙二醇，在注射液中的浓度为0.1%~2.0%。

制备时，首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后将吐温-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再将所得溶液的pH值调节至中性，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。

具体方法为：取丙二醇加适量注射用水，搅拌加热至50℃~60℃时，先加入吐温-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，调节pH值至中性，然后再加注射用水至所需浓度，并按制备注射剂的常规方法，过滤、灌封、灭菌、包装，制得甲基斑蝥胺注射液。

本发明所述的注射液同时使用吐温-80和丙二醇作为增溶剂可在达到增溶目的的基础上降低吐温-80的用量，进而降低吐温-80所致溶血的风险，增强产品的安全性。