[发明专利]阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式为：

阿戈美拉汀是一个具有全新作用机制的抗抑郁新药，其商品名为Valdoxan，是法国施维亚公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，具有改善睡眠参数、不影响性功能的特点。阿戈美拉汀于1992年首次合成报道，2009年2月在欧盟获得上市批准。

阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它有两大独特的作用机理。第一、阿戈美拉汀是褪黑素(MT₁MT₂)受体的激动剂，MT₁MT₂受体密集分布在人体的视交叉神经核团上，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律，阿戈美拉汀通过对MT₁MT₂受体的激动作用，很好的改善了患者的睡眠质量，同时提高了患者在日间的觉醒状态。第二、阿戈美拉汀是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。阿戈美拉汀分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，发挥其抗抑郁的疗效，且不增加突触间隙的五羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效的发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度的避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的制备方法及用途已在专利EP0447285和EP1564202中进行了详细的描述。研究结果表明，迄今为止阿戈美拉汀存在两种复合物、两种溶剂化物和六种不同的晶型。专利CN101481321A描述了阿戈美拉汀两种卤化氢复合物及其制备方法。制备阿戈美拉汀氯化氢复合物的方法为：将阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯溶液中，在室温下通入干燥的氯化氢气体至饱和，将所得固体用乙酸乙酯洗涤，30℃下干燥得到的阿戈美拉汀氯化氢复合物，纯度99.8％，熔点64-66℃。制备阿戈美拉汀溴化氢复合物的方法为：将阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯中，室温下通入干燥的溴化氢气体至饱和，过滤，用乙酸乙酯洗涤，30℃干燥得到的阿戈美拉汀溴化氢复合物，纯度99.3％，熔点85-87℃。

CN101870662A描述了阿戈美拉汀两种溶剂化物的制备方法，制备阿戈美拉汀与乙二醇溶剂化物的方法为：将阿戈美拉汀与乙二醇以摩尔比1∶2混合，密封，在100℃加热2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体为阿戈美拉汀与乙二醇溶剂化物，产率98％，熔点67.6℃。制备阿戈美拉汀与醋酸溶剂化物的方法为：将阿戈美拉汀溶于冰醋酸溶液中，然后将该溶液缓慢加入到反溶剂(石油醚、碳原子数≥5的烷烃)中，静置结晶，得到白色固体，产率95％，熔点76.0℃。

CN1680284A、CN1907959A、CN1907957A、CN1907958A、CN101585779A中分别描述了阿戈美拉汀晶型II、III、IV、V、VI的制备方法。其中CN1907959A描述的制备III型的方法，要求将阿戈美拉汀于110℃熔融，然后缓慢降温直至得到晶体。CN1907957A中描述的制备IV的方法，要求阿戈美拉汀于110℃熔融，，将温度迅速冷却至50～70℃，并维持约5h结晶。CN1907958A中描述的制备V行的方法要将阿戈美拉汀置于变速高能行星磨型的机械研磨机中研磨6h制得。

综上所述，现有阿戈美拉汀晶型，生产成本高，操作繁琐，并且现有阿戈美拉汀晶型的水溶性不好，影响药效发挥，因此需要制备出一种水溶性好且制备方法简单的阿戈美拉汀晶型。

发明内容

本发明的一个目的在于提供阿戈美拉汀-异烟碱共晶。

本发明的另一个目的在于提供含有上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶的组合物。

本发明的再一个目的在于提供上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其化学式如式I所示，

式(I)

其衍射角度2θ角度(°)为：10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39。

一种组合物，由上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶和药学上可接受的辅料组成。

阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法，包括如下步骤：

1)将阿戈美拉汀与异烟碱以摩尔比1∶1混合均匀；