[发明专利]粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用有效

专利信息
申请号: 201110306752.7 申请日: 2006-03-06
公开(公告)号: CN102357104A 公开(公告)日: 2012-02-22
发明(设计)人: 格兰特·麦克法登;约翰·巴雷特;玛丽安·斯坦福 申请(专利权)人: 罗巴斯研究机构
主分类号: A61K35/76 分类号: A61K35/76;A61P35/00;A61K31/436
代理公司: 北京三友知识产权代理有限公司 11127 代理人: 丁香兰
地址: 加拿大*** 国省代码: 加拿大;CA
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摘要:
搜索关键词: 粘液 病毒 霉素 组合 治疗 处理 中的 应用
【说明书】:

本申请是分案申请,其原申请的国际申请号为PCT/CA2006/000315,中国国家申请号为200680007533.6,申请日为2006年3月6日,发明名称为“粘液瘤病毒与雷帕霉素的组合在治疗性处理中的应用”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年3月7日提交的NO.60/658,816号美国临时专利申请的权益和优先权,其全部内容此处以参考的方式引入。

技术领域

本发明主要涉及粘液瘤病毒与雷帕霉素在治疗上的应用。

背景技术

目前用于治疗各种癌症的治疗方法经常通过毒害或杀死癌细胞而起作用。不幸的是,对癌细胞具有毒性的治疗方法一般对健康细胞也具有毒性。此外,有效治疗癌症尚不清楚的主要原因之一是肿瘤的异源性。目前的主流疗法(如化学疗法和放射疗法)倾向于在狭窄的毒力治疗范围内使用。由于肿瘤细胞类型各异以及这些治疗方法可以应用的范围有限,据认为这些类型的治疗方法并不是有力的工具,其适用性有限。

目前正在开发的现代抗癌疗法试图选择性地靶向肿瘤细胞,同时对健康细胞具有更低毒性,据此使健康细胞更有可能不受到影响。

溶瘤病毒疗法是旨在利用肿瘤细胞与正常细胞间的细胞差异的一种方法。这种方法使用有复制能力、对肿瘤具有选择性的病毒载体作为抗癌剂。溶瘤病毒要么特异地靶向癌细胞而进行感染,要么与在健康细胞中复制相比,更适合在癌细胞中进行有效复制。这些有复制能力的溶瘤病毒是天然存在的,或者是经过基因工程改造而成为靶向异源肿瘤群的高选择性和高效性的工具。由于具有复制选择性的溶瘤病毒在正常细胞中不进行有效复制,所以特别是相对于传统疗法如放射疗法或化学疗法而言,其对患者的毒性较小。

大量研究已报道了各种病毒株的溶瘤活性,最具前景的溶瘤病毒是天然存在的或经基因修饰形式的腺病毒、单纯疱疹病毒1(“HSV 1”)、呼肠孤病毒、痘苗病毒、水泡性口炎病毒(“VSV”)或脊髓灰质炎病毒。目前正在研究的作为抗癌剂的经修饰的溶瘤病毒包括HSV、腺病毒、新城疫病毒(“NDV”)、呼肠孤病毒、痘苗病毒、麻疹病毒、VSV和脊髓灰质炎病毒。各种溶瘤病毒处于临床试验的第一和第二阶段,其中一些病毒显示出了稳定的功效。但是,不知道哪些病毒最符合持续复制、具有特异性和强溶解活性的溶瘤目的。完全有效的溶瘤病毒候选载体应该生命周期短、形成成熟病毒体快、能够在细胞间进行有效传播并且具有便于插入的较大的基因组。同时,有证据表明,抑制早期先天性免疫应答和延缓Th1应答的发展对溶瘤疗法的效力至关重要。对于打算用于开发溶瘤病毒的许多病毒来说,从正常群体中所观测到的高水平的抗体和T细胞应答来测量,人类病毒显然是具有高度免疫原性的。

临床工作表明,目前的溶瘤病毒确实是安全的,但作为单一疗法的疗效还不足以具有完全的临床效果。由于经常观察到肿瘤细胞没有充分或有效地受到感染,目前的动向是通过对候选病毒进行基因工程改造,以使其表达治疗性转基因,从而提高它们的效力。同时还正在结合其它常见的溶瘤疗法来对大部分以上提到的溶瘤病毒进行测试。

腺病毒可以容易地进行基因操作,并且具有众所周知的与病毒蛋白相关的功能。另外,它与相当轻微的疾病有关。ONYX-015人类腺病毒(Onyx制药公司(Onyx Pharmaceuticals Inc.))是受试最广泛的针对临床应用进行了优化的溶瘤病毒之一。据信它优选在p53阴性肿瘤中复制,并且在头颈癌症患者的临床试验中展现出潜力。但是,有报道表明,ONYX-015只在14%的治疗患者中产生了客观性临床反应(Nemunaitis J、Khuri F、Ganly I、Arseneau J、Posner M、Vokes E、Kuhn J、McCarty T、Landers S、Blackburn A、Romel L、Randlev B、Kaye S、Kirn D。临床肿瘤学报(J.Clin.Oncol.)。2001年1月15日;19(2):289~298)。

WO96/03997和WO97/26904描述了可以抑制肿瘤细胞生长并对神经元细胞具有特异性的突变的溶瘤HSV。所述HSV的其它优点是其可以轻而易举地进行基因修饰,而且存在可以关闭任何不需要的病毒复制的药物。但是,这种共同的人类病原体的应用有限,这是因为很可能普通人群已经接触过该病毒,并获得了针对该病毒的免疫应答,这将削弱所述病毒的溶解效果。HSV还会导致严重的副作用或潜在的致命疾病。

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