[发明专利]白消安的合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及药物原料的合成方法，特别是一种白消安的合成方法。

背景技术

白消安，别名白血福恩，马利兰。化学名为1, 4-丁二醇二甲磺酸酯，英文名称： Busulfan，是一种磺酸类烷化剂抗肿瘤药，固体白消安为白色结晶性粉末，在25℃丙酮中溶解度为2.4g/100ml，在乙醇中溶解度0.1g/100ml，几乎无臭，熔点114～118℃。不溶于水，但可以缓慢溶解，同时发生水解作用。注射剂白消安为无色或几乎无色的澄明液体。

白消安属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。其进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞的DNA内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。本品低剂量抑制骨髓细胞的生成，对红细胞和淋巴几乎无影响，大剂量时红细胞和淋巴细胞的生成起抑制作用。由于选择性作用，对慢性粒细胞白血病的疗效显著，白消安为目前治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，其缓解率可达80～90%。

在《原料药工艺汇编中》已经收入了白消安的合成工艺。目前白消安的合成工艺均以1，4-丁二醇和甲烷磺酰氯为主要原料进行合成，这个工艺中会产生多个含氯的副产物，如4-氯丁醇，1，4-二氯丁烷，4-氯丁磺酸酯等。此类副产物具有致癌性，在原料药标准中属于严格管控的一类，管控标准均为不大于6 ppm，这些副产物都是不溶于水可以溶于有机溶剂的，在后处理中不易除去，因此很难得到符合FDA标准的注射剂白消安样品。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为

合理、操作容易、杂质含量少白消安的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种白消安的合成方法，其特征在于：它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至-20℃~5℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-20℃~35℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，得到白色固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：2.0~10.0：4.0~15.0。

以上所述的白消安的合成方法技术方案中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比优选为1.0：2.0~6.0：4.0~8.0。

以上所述的白消安的合成方法技术方案中：可以取白色固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下：将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲烷磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至40~60℃，慢慢降温至-5℃~10℃，抽滤得白色晶体；白色晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至40~60℃，溶液澄清，后再降至-5℃~10℃，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1：0.05~0.5：0.1~1.0。经上述重结晶、纯化制得的高纯白消安可以用于直接制备白消安注射剂。

本发明合成方法的合成路线如下：

本发明方法改进了现有技术生产工艺，用甲烷磺酸酐代替甲烷磺酰氯，

在合成工艺中避免产生含氯副产物，过量的甲烷磺酸酐可以和碱进行酸碱反应生成盐，盐在大量水反复洗涤情况下可以保证全部除去，这样可以有效的控制白消安中杂质的种类和含量。

进一步地，本发明研发了白消安粗品的重结晶方法，在重结晶中加入甲烷磺酸酐和碱，将单取代的甲烷磺酸酯尽可能转化为产品，从而有效的降低了单取代甲烷磺酸酯的含量，产品纯度可达到99.9%以上，从而使得白消安的纯度和杂质含量均符合FDA要求，可以作为注射剂使用。

附图说明

图1为本发明合成方法制得的白消安的氢谱图。

具体实施方式

以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。