[发明专利]含醋酸丙氨瑞林药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

醋酸丙氨瑞林属于国家一类新药，英文名称为Alarelin Acetate，其化学名称为5-氧代脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-脯氨酰-乙胺的醋酸盐；丙氨瑞林的分子式为C₅₆H₇₈N₁₆O₁₂，分子量为1167.32。

醋酸丙氨瑞林为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)，引起卵巢源性甾体激素短暂升高；重复用药可抑制垂体释放LH和FSH，使血中的雌二醇水平下降，达到药物去卵巢的作用，这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。

醋酸丙氨瑞林可以通过皮下或肌内注射，在月经来潮的第1-2天开始治疗，一次用量为150μg，每天一次，制剂在临用前用2ml灭菌生理盐水溶解3-6月为一个疗程。

醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂为醋酸丙氨瑞林加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。

现有技术制备醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的工艺流程为：药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥、压塞-轧盖-目检-包装。

现有醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂处方组成及配制方法如下：

1)处方组成：醋酸丙氨瑞林2.5份；右旋糖酐1000份；甘露醇1000份；注射用水100000份。

2)溶液配制：称取处方量甘露醇、右旋糖酐溶解于总配制量50％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值4.5-7.0，(pH调节剂为：5％NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加处方量醋酸丙氨瑞林搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。

3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-40℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温8小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温5小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。

但现有的这种制备醋酸丙氨瑞林冻干粉针剂的工艺存在下列间题：

1)醋酸丙氨瑞林为多肽生化药物，在水溶液中稳定性较差，由于醋酸丙氨瑞林冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，醋酸丙氨瑞林处于非干燥状态，产品质量不稳定。

2)在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，醋酸丙氨瑞林也有部分被吸附，从而使含量降低。

3)采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低。

4)同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，醋酸丙氨瑞林处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量更加稳定，可以长期保存的含醋酸丙氨瑞林药物组合物。

本发明提供的含醋酸丙氨瑞林的药物组合物由以下重量份的成分组成：0.2-2份醋酸丙氨瑞林、200-800份聚乙二醇200、0.6-1.2份的醋酸、0.4-0.8份的醋酸钠。

优选地，该组合物由以下重量份的成分组成：0.6-1.8份醋酸丙氨瑞林、300-700份聚乙二醇200、0.8-1.0份的醋酸、0.5-0.7份的醋酸钠。

更优选地，该组合物由以下重量份的成分组成：1.5份醋酸丙氨瑞林、600份聚乙二醇200、0.8份的醋酸、0.6份的醋酸钠。

本发明提供的药物组合物为注射用冻干粉针。

本发明还提供了含醋酸丙氨瑞林药物组合物的冻干粉针的制备方法。

该方法包括以下步骤：

1)在上述处方量的聚乙二醇200于不锈钢桶中，加入适量注射用水溶解，加入配制体积的2‰活性炭，煮沸，保温15分钟后，经过滤脱碳处理后，得溶液A；