[发明专利]一种高效的DPP-IV抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以脲嘧啶为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为I型与II型。I型糖尿病是由于胰岛β-细胞被破坏，缺乏胰岛素分泌，从而引发血糖升高，这类患者只能依赖于外源性胰岛素；II型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90％以上。目前的药物研究主要是针对于II型糖尿病展开的。

传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)，等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物，克服以上诸多不足，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。

二肽基肽酶(DPP-IV)是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-IV对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-1作为DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-IV耐受的GLP-1类似物和开发DPP-IV抑制剂。本发明人根据这一思路，发现脲嘧啶类化合物是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，并基于此完成本发明。

发明内容

本发明一方面提供一种式I的化合物或其可药用盐

其中，R₁选取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、羰基、磺酰基烷基、酰氨基、羰基烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、磺酰基或亚磺酰基；R₁优选取代或未取代的芳基或杂芳基；

R₂选自：

(1)氢；

(2)氰基；

(3)未取代或取代的烷基；

(4)未取代或由1-5个各自独立的取代基取代的苯基，取代基选自卤素、氰基、OH、烷基、烷氧基、NHSO₂R₃、N(烷基)SO₂R₃、SO₂R₃、SO₂NR₄R₅、NR₄R₅、CONR₄R₅、COOH、和羧基烷基；

(5)OH；

(6)烷氧基；

(7)NR₄R₅；

R₂优选氢、烷基或烷氧基；

R₃选自取代或未取代的烷基，取代基选自1-5个各自独立的卤素或COOH；

R₄和R₅个各自独立的选自：

(1)氢，

(2)未取代或取代的苯基，取代基选自卤素、OH、烷基或烷氧基，

(3)未取代或由各自独立的取代基取代的C_3-6环烷基，取代基选自卤素、OH、烷基或烷氧基，

(4)未取代或取代的烷基，取代基选自：

(a)卤素，或

(b)未取代或由1-5个各自独立的取代基取代的苯基，取代基选自卤素、OH、烷基或烷氧基。

本发明的式I化合物，R₁优选取代或未取代的芳基或杂芳基，取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基或羰基；

R₂优选氢、烷基或烷氧基，更优选氢。